[유전학 중요개념 정리] Haploinsufficiency와 pLI score, Dominant Negative

특정 유전자의 기능과 관련된 연구를 하다 보면, 유전 방식이 전통적인 멘델의 유전 법칙 (Mendelian trait)을 따르는 경우는 많지 않다는 걸 쉽게 발견하게 됩니다. 즉, 유전자의 기능은 교과서에서 배우는 상염색체 우성 또는 열성 (Autosomal dominant or recessive), X 염색체 연관 유전 (X-linked) 방식처럼 자로 잰듯, 딱 맞아 떨어지는 경우는 매우 제한적이고 정형화된 경우라는 것이죠. 따라서 오늘은 유전자의 기능을 설명할 때 나오는 중요한 개념인 Haploinsufficiency의 개념과 pLI score의 의미에 대해서 살펴보고자 합니다.

우선, 단어의 의미부터 짚고 넘어가겠습니다.

Haplo- : Haplo-는 흔히, Halplotype (일배체)에서 많이 들어본 단어입니다. 인간의 경우, 양쪽 부모로 부터 한쪽씩 유전체를 받아 이배체 (Diploidy, 2n)를 이룹니다. 따라서 여기서의 haplo는 두 짝의 유전체 중에 한 짝을 의미합니다.

-insufficiency: 불충분하다.

보통 Haplo-insufficiency는 유전자의 기능을 설명할 때 많이 사용되는데, 그 의미는 글자 그대로 유전자의 기능이 정상적으로 작동하기위해서는 두 쪽의 유전자 중에 한 쪽만 정상으로 가지고 있으면, 유전자 기능을 나타내기에 불충분하다는 뜻이 됩니다.

Dominant inheritance를 설명하는 두가지 모델인 Haploinsufficiency와 Dominant negative

Haploinsufficiency는 흔히 AD (autosomal dominant) 유전 방식을 설명할 때 많이 나오는 개념입니다만, AD 유전 방식을 따르는 유전자들이 항상 haploinsufficient 한 것은 아닙니다. 즉, Dominant 유전 방식을 설명할 때 하나의 모델로서 어떤 유전자가 정상 작동하기위해서는 2 copy의 유전자 모두에서 2 dose에 해당하는 product가 생성되어야 하는데, 그 dose가 줄게되면 정상적으로 기능을 나타내지 못하게 된다는 개념인 것이죠. 또 다른 모델로서 흔히 함께 나오는 것이 위 그림의 Dominant negative 모델입니다. 즉, mutant가 하나라도 나오면 그 것에 의해 기능이 영향을 받는다는 설명입니다.

 

마지막으로 pLI score의 의미와 그 해석에 대해 얘기하고 포스팅을 마치고자 합니다. pLI score에 대해서는 아래와 같이 설명이 되어 있습니다.

• pLI: The probability of being loss-of-function intolerant (intolerant of both heterozygous and homozygous loss-of-function variants)

DECIPHER Genome Browser를 이용한 유전자들을 살펴보면, 유전자들이 pLI score에 따라 다르게 coloring 되어있는 것을 살펴 볼 수 있습니다. 즉, 빨간 색으로 나타난 유전자들은 변이가 발생하면 유전자의 기능을 잃는데 더 취약한 유전자들이라고 볼 수 있습니다.

DECIPHER Genome Browser 바로 가기

pLI는 위에서 언급한 유전자의 유전 양식을 예상할 수 있는 지표가 됩니다. 즉, pLI는 해당 유전자에 LOF (loss-of-function)이 발생했을 때 (=즉 기능적으로 망가졌을 때), 정상적으로 작동하지 않을 확률을 나타낸  것으로 해당 유전자가 Haploinsufficiency를 가질 확률을 대변한다고 생각하면 됩니다. 다른 말로하면 pLI score가 높은 유전자들은 one copy에라도 mutation이 발생하면 기능에 지대한 영향을 미칠 확률이 높다고 볼 수 있겠습니다.

pLI score는 모든 유전자들에 대해 PTV (Protein-truncating variant)를 살펴본 아래 reference 논문의 ExAc dataset을 바탕으로 계산되었습니다. 해당 score는 in-silico tool로 개발하여 예상 및 예측한 값이기 때문에 pLI score가 항상 맞는 것은 아니라는 점은 염두에 두어야겠습니다. 그러나, pLI score는 처음 보는 유전자의 유전 형식 또는 기능을 예상할 때 참고할 때 좋은 용도로 활용할 수 있습니다. 비슷한 개념으로 아래와 같은 score 도 존재하므로 같이 알아두면 유용합니다.

• pRec : the probability of being intolerant of homozygous
• pNull : the probability of being tolerant of both heterozygous and homozygous loss-of-function variants

 

[Reference]

Lek, Monkol, et al. “Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans.” Nature 536.7616 (2016): 285-291.