그동안 시간이 날때마다 유전학 관련하여 중요한 개념을 하나씩 정리했습니다. 오늘은 그동안 정리하지 못했던 매우 중요한 개념인 Nonsense-mediated decay (NMD)와 최근에 Nature에 그 메커니즘이 발표된 NMD의 결과 발생하는 Genetic compensation에 대해서 정리해 보고자 합니다.
Nonsense mutation은 Premature termination codon (PTC)을 발생시키는 변이로 coding 영역의 전체 단백을 정상적으로 발현시키지 못하고 조기 종결되어, 유전자의 입장에서는 기형 단백 (Truncated protein) 을 발생시키는 결과를 초래합니다. 대부분의 Frameshift mutation 역시 PTC를 발생시키고, 그래서 일반적으로 Nonsense와 Frameshift mutation은 Protein Truncation Variant (PTV)로 변이 판독에 있어 definitely pathogenic variant로 구분 됩니다. 위와 같은 기형 단백의 발현을 대부분 정상 단백의 작동을 방해하는 Dominant negative 방식으로 작동하게 되고, 따라서 세포의 입장에서는 이러한 기형 단백의 발현을 억제하는 기작이 필요하게 되는데, 이러한 정상적인 mRNA만 발현하도록 검열하는 기작을 Nonsense-mediated decay (NMD) = (nonsense mRNA는 소멸시킨다)라고 합니다. 아래는 NMD의 생물학적인 역할을 정리한 그림입니다. 정상 mRNA의 발현과 유전자 발현을 조절하는 중요한 역할을 하고 있음을 알 수 있습니다.
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그러나 세포의 입장에서 NMD의 존재는 양날의 검과 같습니다. 즉, NMD에 의해서 기형 단백은 전혀 발현되지 않도록 하면, 기형 단백의 발현으로 인한 방해는 예방할 수 있지만, 전혀 발현되지 않음으로 인한 기능 저하는 감수해야되는 것입니다. 그러나 최근에 생물학적으로 NMD의 결과를 보상하기 위해서, PTC가 발생한 유전자와 유사한 유전자들의 발현을 보상적으로 증가 시킴으로 인해, 그 기능을 일부 대체한다 (Genetic Compensation) 는 사실이 메커니즘적으로 밝혀졌습니다.
이 연구 결과는 그 의의가 매우 중요한데, 특히 CRISPR/Cas9과 같은 tool을 이용하여 유전자를 Knock-out 시켜서 유전자의 기능을 살펴볼 때, 흔히 사용하는 Mouse model에서 나타나는 Phenotype (형질)이 단순한 유전자의 기능 소실의 결과를 그대로 반영하는 것이 아니라는 것입니다. 즉, 위 기전은 많은 경우에 기대하던 유전자를 Knock-Out 시켰는데도 불구하고, 원하던 형질이 나타나지 않는 현상에 대한 설명이 됩니다. 거꾸로 어떤 특정 환자의 질병 원인 유전자를 찾는 관점에서 보면, 환자의 질병은 단순하게 한 두개의 원인 유전자 또는 변이에 의해서 초래되었다기 보다는 위와 같은 다양한 보상 기전에도 불구하고, 질병이 발생했다고 보는 것이 타당합니다.
약물 유전학적 관점에서도 위의 메커니즘은 매우 중요한데, 약물 관련 유전자가 워낙에 유사 유전자 (Paralogue gene) 및 isoform이 많기 때문입니다. 발생 과정과 같은 매우 중추적인 생물학적 과정과 달리 약물의 대사 관련 유전자는 섭식과 약물의 노출 환경에 따라서 매우 다양하게 진화하였기 때문입니다. NMD의 결과 초래된 유전적 보상 메커니즘은 약물 유전체에 따른 다양하고 복잡한 반응을 일부 설명하고, 연구 과정에서도 중요하게 고려해야할 것으로 보입니다.
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[References]
Genetic paradox explained by nonsense; Nature NEWS and VIEWS
두마디 정밀의료 