[유전학 중요개념 정리] Muller’s morph와 gain of function, loss of function variant

올해의 마지막 포스팅은 매우 기본적이지만 중요한 개념인 Muller’s morph에 대해서 정리하고 마치려고 합니다. 오늘날과 같이 시퀀싱 기술이 보편화된 시대의 유전체 연구의 기본 단위는 변이 (genetic variant)입니다. 그리고 수많은 개별적 변이의 의미를 판독하는 작업은 여전히 진행 중입니다. 하지만 지금과 같이 시퀀싱이 가능하지 않던 시절에는  어떻게 변이에 대해서 연구를 했을까요?

오늘 이야기하고자 하는 Muller’s morph의 주인공인 Hermann J. Muller (1890–1967) 는  X-ray에 의한 돌연변이 발생 기전을 발견한 공로로 1946년 노벨 생리의학상을 받은 것으로 유명합니다. 하지만 그 이전에 초파리 유전학자로 유명한 Thomas Hunt Morgan의 실험실에서 초파리 유전학 (Drosophila genetics) 을 공부했습니다. 다양한 초파리를 키우고, 교배시키면서 나오는 돌연변이를 관찰하다보니, 돌연변이에 대한 분류가 필요 했겠지요. 따라서, Muller의 돌연변이 구분은 초파리 시절 관찰에 근거한 분류 방법입니다. 그러나, 그 본질은 시퀀싱 시대인 오늘 날에도 여전히 쓰이고 있습니다.

 

Morph 는 형태를 의미합니다. Muller는 초파리의 형태를 보고, 돌연변이의 종류를 아래와 같이 크게 5가지 종류로 구분했습니다. 그리고 기능적으로 분류하면, 이러한 변이는 기능을 잃는 변이 (Loss of function)와 기능을 얻는 변이 (Gain of function)으로 나눌 수 있습니다.

Loss of function: Amorph (Null; 완전히 잃는), Hypomorph (Hypo-; 기능이 떨어진)

Gain of function: Hypermorph (Hyper-; 기능이 항진된), Antimorph (Anti-; 반대의 기능을 하는), Neomorph (Neo-; 완전히 새로운 기능을 하는)

 

그렇다면 시퀀싱 변이 판독을 할 때, 어떠한 Muller’s morph 가 제일 많이 나타날까까요? 정확한 답을 알기는 어렵지만, 아래의 PPARG 유전자의 모든 가능한 변이의 조합으로 시행한 Deep Mutational Scan 결과를 보면, 대략적으로 유추를 해 볼 수는 있을 것 같습니다.

대부분의 아미노산 치환의 효과는 기능에 변화가 없거나 감소하는 쪽으로 발생하게 됩니다.

 

Stop codon이 발생하는 Nonsense mutation이나 Frameshift가 발생하는 Loss of function 변이는 Amorph, 아미노산 치환이 발생하는 Missense 변이는 대부분 Isomorph, Hypomorph의 가능성이 높습니다. 새로운 기능을 얻는 Gain of function 변이는 매우 드물게 나타나지만, 원래의 기능과 반대 기능을 하거나 완전히 새로운 기능을 하는 변이는 병적 변이로 나타날 확률이 높습니다. 그래서 흔히 Gain of function 기전으로 나타나는 병적 변이의 기전을 Dominant Negative 라고 합니다. 더불어, Gain of function은 Gene duplication 또는 일부 Missense 변이에 의해 대부분 나타나게 됩니다.

하지만 Muller’s morph는 매우 단순한 5가지의 분류에 근거하고 있습니다. 생물학은 그때 그때 다르며, 하나의 변이가 경우에 따라서는 loss-of-function 변이일수도, gain-of-function 변이일수도 있습니다. 따라서 개별 변이를 판독하는 과정은 위와 같은 배경 아래에서 다양한 요소들을 함께 고려해야하는 context-dependent한 과정이 될 수 밖에 없습니다.

 

[References]

Majithia, Amit R., et al. “Prospective functional classification of all possible missense variants in PPARG.” Nature genetics 48.12 (2016): 1570.