Mila 이야기와 Milasen 약물에 대해서는 언젠가 한번 정리하고 싶었던 내용이었는데, 때마침 최근에 개최되었던 2021년 미국 인간유전학회 (ASHG)에서는 Mila 이야기에 관한 최신 업데이트 내용이 발표되었습니다. 이에 관련 내용에 대한 포스팅을 작성하려고 합니다. 제가 현재 속해 있는 보스턴 어린이 병원 (Boston Children’s Hospital) 의 연구진들은 Mila라는 희귀 질환 환우를 위한 맞춤 치료 (Personalized therapy) 를 제공하기 위해 치료제를 개발하게 되는데, 이 과정이 Mila의 이야기, 그리고 치료제는 ASO 약물인 Milasen이 됩니다.
Mila 이야기와 Milasen
Mila는 전장 유전체 시퀀싱 (Whole-genome sequencing) 을 통한 유전자 검사를 통해, MFSD8 (CLN7) 유전자의 문제로 발생하는 희귀 질환인 Batten 병을 진단 받게 됩니다. 이에 연구진들을 Antisense oligonucleotides (ASO) 라는 물질을 이용하여, Mila의 유전병이 발생하는 원인을 차단하여 증상을 개선시키는 Mila만을 위한 치료제를 개발하는데 착수하였습니다. 이는 Mila가 가지고 있는 특정 돌연변이를 타겟으로 하는 환자 맞춤 치료 약물 (Personalized drug) 이기에, 약물의 이름도 Mila의 이름을 따서 Milasen이라고 붙여지게 됩니다. 이에 따라 이 약물의 임상 시험도 “n of 1 clinical trial” (다수의 환자 중 단 한명을 위한 임상 시험)이라고 부르게 됩니다. (참고로 본 연구는 현재 KAIST에 계시는 김진국 교수님께서 1저자로 참여하여 진행되었습니다.)
Mila는 2016년 위와 같이 해당 질병을 진단받고, 질병의 발생 메커니즘을 이해하고, 이를 치료하기 위한 기전에 맞는 약물을 개발하여, 임상 시험에 들기까지 연구진의 많은 노력 끝에 Milasen이라는 약물이 탄생하게 됩니다. 그러나 Mila는 맞춤 치료제에도 불구하고, 최근 안타깝게도 사망하였다고 합니다.
2021년 미국 인간유전학회 (ASHG)에서 Yu 박사의 발표에 따르면, 이러한 희귀 질환은 더 이른 시기에 빠른 진단을 통해서 치료가 빨리 이뤄져야하기에, 이러한 안타까운 결과가 나오지 않았는가 생각된다 합니다. Mila의 이야기는 비록 해피 엔딩으로 끝나지는 못했지만, 다수의 많은 희귀 질환 (Rare disease) 환자들에게 새로운 희망을 줄 수 있는 개별 맞춤 치료제에 대해 많은 부분들을 시사해줍니다. 이러한 교훈을 바탕으로, 최근에는 더 많은 환자들에게 해당 치료제를 개발하고 안전하게 적용할 수 있는 많은 임상시험들이 진행되고 있습니다.
Mila에 이어, ASO 약물 치료를 시작하게된 많은 희귀 질환 환자 중 한명인 Kuzu. 위 환아는 신경계 이상 질환인 Ataxia-telangiectasia를 3세에 진단받고, Mila보다 조금 더 이른 시기에 치료를 시작하였고, 현재까지 해당 질환의 많은 이상 증상들이 나타나지 않고 있다고 합니다. 연구진에 의하면 아직까지 약물 치료제가 완벽한 성공을 거두었다고 말하기에는 이르지만, 기대가 되는 결과 임에는 분명합니다.
Antisense Oligonucleotides 약물의 작용 기전
Antisense Oligonucletides (ASO)는 위와 같은 기전을 통해, 유전자의 발현을 교정함으로써 이루어지게 됩니다. 돌연변이를 가지고 있는 환자의 이중 나선 DNA에 달라붙는 ASO를 디자인하여, 문제가 있는 유전자의 발현을 교정하는 것이지요. 이상이 있는 단백질이 많이 발현하는 경우에는, 1) 이상 단백의 발현이 일어나지 않게 ASO와 결합하여 분해를 유도 (RNAse H cleavage, RNA interference) 하거나, 2) 이상 단백의 발현을 구조적으로 방해 (Steric hindrance) 하게 됩니다. 반대로, 기능이 망가진 단백질이 발현하는 경우에는 정상 단백질의 발현을 유도하기 위해, 3) 유전자 발현 과정 중 Splicing 위치를 교정 (Splice modulation) 함으로써, 이상 단백질의 발현을 정상화 시킵니다. 위에서 언급한 Mila의 경우에는, 위 그림 중 splicing의 이상이 발생한 경우로 Milasen을 2b)의 기전을 통해 Splice modulation을 함으로써 치료제로 작용하게 됩니다.
다만, 위와 같은 치료제는 어떻게 환자의 이상이 발생하는 부위만 특이적으로 타겟할 것인가? 와 어떻게 효율적으로 환자의 이상이 있는 부위에 전달하는가?와 같은 기술적 문제를 포함하게 됩니다. 특히 ASO의 경우, 외부 물질로 인식이 되기에 면역 반응을 유도할 수 있고, 주사 부위 염증 반응 등의 부작용을 흔하게 발생시키게 됩니다. (Mila의 경우에는 척수강 내에 주입하여, 치료제를 전달하였다고 합니다.)
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앞으로는 유전자 검사가 점점 보편화 되면서, 희귀 질환 환자의 유전 질환의 진단률이 점점 높아질 것으로 보입니다. 이와 더불어 해당 질환의 진단을 통해, 질환의 발생 메커니즘을 이해하게 되면, 이를 통해 환자에게 점점 맞는 맞춤 치료법들도 함께 개발될 수 있을 것으로 기대됩니다. 다만, 이러한 치료제들이 개발되기에는 많은 현실적 장벽들이 남아 있으며, 특히 Mila의 이야기는 환우회, 지역사회 등이 재단을 설립하고, 병원 및 연구소 등이 협력하여 치료제를 개발함으로써 앞으로의 희귀 질환 치료가 나아가야할 방향을 제시해주고 있다는 점에서 많은 시사점을 던져주고 있습니다.
References
Mila 재단 홈페이지: https://www.milasmiracle.org/
두마디 정밀의료 
좋은 포스팅입니다!
Rare disease 영역은 암, 대사, 심혈관이 메인연구이던 예전에 비해 정말 빠르게 변화하고 있는 것 같습니다. ASO의 core technology는 오래전에 과학계에서 보고되어 왔지만 현재의 유전학의 발전에 맞추어 임상적인 접근에의 자리를 잘 잡아가는 것 같습니다. 특히 splicing 문제 외에 1) missense 변이에 문제가 있거나 아예 2) 환자의 endogenous genome에서 단백질이 발현될 가능성이 전혀 없는 케이스에 대해서는 ASO의 적응이 쉽지가 않아 약간의 한계는 있지만, 좋은 유전자 치료제의 한 부분을 보고 있는 것 같습니다. 최근에는 STOKES Therapeutics사가 haploinsufficient gene (많은 신경학적, 심장학적 문제를 유발한다고 알려진) 들에 대해 NMD 지역을 응용해서 정상 유전자 발현의 비율을 높이는 시도를 하고 있습니다. Dravet syndrome 중 SCN1A는 이미 임상 시험이 들어가 있고, SYNGAP1도 추후 시행절차를 밟는 다고 들었습니다.
ASO가 여전히 비용문제가 있는데다 변이 특이적인 환자 한명에게만 적용이 가능하기 때문에 전 disease entity를 아우르는 기전 특이적 또는 범 치료적인 접근도 여전히 중요한 것 같습니다.
“Mila의 이야기는 환우회, 지역사회 등이 재단을 설립하고, 병원 및 연구소 등이 협력하여 치료제를 개발함으로써 앞으로의 희귀 질환 치료가 나아가야할 방향을 제시” 이 부분에 정말 공감합니다. Genetic attribution이 비교적 잘 알려진 epileptic encephalopathy 질환에서는 뇌전증을 앓는 모든 환우들이 각 유전자형에 따라 특정 philanthropic foundation을 만들었고 (TSC alliance, Dravet, STXBP1, SYNGAP1, KCNQ2 etc.) 여기에 이들 단체가 모두 모여서 “Rare epilepsy network” 를 만들었습니다. 학회에 가보면 이들 단체들의 advocacy는 정말 큰 도움이 되고 연구 기금사업, 그리고 (무엇보다 자발적인 관심의 독려가 필요한) 희귀질환들에 대해 목소리를 내어서 이들 연구의 중요성을 알리고 있습니다. 여기서 환우분들의 참여는 치료제를 개발하는 사람들에게 강한 모티브와 needs에 대한 이해를 자극합니다!
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고현용 선생님, 정말 금쪽같은 코멘트 감사합니다. 나중에 관련하여 글 한번 써주시지요. 박사 졸업을 하고 나니 대학원 생활만큼 생산적으로 블로그 활동을 하기가 어려워서, 혼자서는 콘텐츠들을 업데이트 하기가 어려운 느낌이 들던 차 였습니다. 지난번에 선생님께서 말씀하신대로 블로그를 커뮤니티나 클럽으로 확장을 해서 관심있는 모든 분들이 함께 글을 쓰는 건 어떨까 고민중입니다.
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윤지훈 박사님 좋은 글 감사합니다. 이 포스팅은 김진국 교수님께 한번 부탁드려보면 더 좋을 것 같습니다.
지난번에 귀한 시간 내주셔서 감사합니다. 선생님의 블로그가 Beyond Ion Channel 처럼 (http://epilepsygenetics.net/author/helbig_ingo/) 더 발전하기를 응원하고 기대됩니다. Helbig도 오래전에 블로그를 시작했었는데 지금은 ILAE (국제뇌전증연맹) 의 공식 소식창으로 등재되었습니다. 의학유전학적 원인에 기인한 질환이나 멘델리안 질환들은 대중성이 advocacy가 늘 중요하다고 느끼던 바였는데 박사님 글을 보면 참 쉽게 설명이 되어 있어서 읽을 때마다 재밌습니다. 커뮤니티나 클럽처럼 확장을 하는 것도 좋은 의견인 것 같습니다! 바쁜 시간에 쉽고 전달력있는 설명에 감사합니다.
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Syngap1 아이를 키우고 있는 엄마입니다. Mila에 대한 이야기는 제게 희망이에요. Kuzu는 앞으로 지켜봐야겠지만 자신에게 맞는 ASO치료제를 맞고있으니 한편으론 부럽고 한국에서도 저런 연구가 시행되면 얼마나 좋을까 싶습니다.다행스럽게도 syngap1치료제가 연구중에 있다하니 하루라도 빨리 나오기만을 손꼽아 기다리고 있어요. 유전자질환과 치료제에 관한 글은 한국사이트에서 잘 찾기 힘들었는데 이 글을 느린걸음까페에도 공유해도 될까요? 다양한 유전자 증후군을 가진 부모님들의 커뮤니티입니다.
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