지난 금요일 진단 유전학회에서 개최한 유전상담 연수강좌 프로그램 참석 후기를 올립니다. 유전 상담의 경우는 진단 뿐만 아니라 환자와 보호자들의 감정적 지지가 제일 중요하다는 얘기가 가장 기억에 남고, 그 이외에도 실제 필드에서 마주하게 되는 다양한 상황들에 대해서 들을 수 있어 유익한 강좌였던 것 같습니다.
특히 희귀 유전 질환을 갖고 있는 환자에서 임신을 계획하고 있는 경우, 산전 진단 뿐 아니라 착상전 배아 선별 후 인공 수정까지 산부인과 선생님들의 강의도 참 재밌고 신선했습니다.
실제 연수 강좌 제목은 유전 상담이었지만, 대부분의 내용이 그냥 임상 유전학 관련 내용들이었던 점은 실제 유전 상담에 대해서 조금 더 알고 싶었던 입장에서는 조금 아쉬웠던점 입니다.
지난 포스팅에서는 임상의의 입장에서 NGS 검사를 통한 변이의 해석을 이해하기 위한 기초적인 내용들을 언급했습니다.
<관련 포스팅 보기>
NGS 검사: Whole Genome & Exome, Targeted Sequencing 비교
그러나, 언급된 내용들이 기초적이고 많이 부족하다고 느껴, 이번 포스팅에서는 타깃 시퀀싱 패널의 분석시 고려할 내용 및 팁 등을 언급해 보고자 합니다.
1) 검사 데이터의 Quality check: 사실 환자를 보는 의사의 입장에서는 최종 결과만 확인하기 때문에 가장 간과하기 쉬운 단계입니다. 그러나 본인이 직접 데이터를 분석하고 해석하고자 한다면, 가장 중요한 단계입니다. 확인해야할 여러 파라미터들이 있습니다만, 가장 기본적으로 target region의 coverage 및 depth를 확인해야합니다. 이는 우리가 검사하고자 하는 영역을 타깃 시퀀싱 패널이 얼마나 잘 디자인되어 검출하는지를 나타내주는 지표입니다. 경우에 따라 다르지만, 일반적으로 100X 이상의 depth로 원하는 영역의 99% 이상 커버(100X over target ratio > 99%)한다면 디자인이 매우 잘된 것으로 생각할 수 있습니다.
2) 검출된 변이가 true signal인가? false positive 인가?: 위와 같이 잘 디자인된 시퀀싱 패널이라 하더라도, micro-insertion 또는 deletion이 일어나는 경우에는 reference 패널과 read의 시퀀스 차이가 크기 때문에 엉뚱한 곳에 가서 read가 붙는 일이 일어날 수 있습니다. 그 결과 엉뚱한 위양성 변이가 검출되기도 합니다.
따라서 임상적으로 중요한 변이가 검출된 경우에는 (특히 frameshift mutation), 실제로 해당 변이를 IGV 와 같은 genome viewer를 통해서 직접 눈으로 확인해보는 것이 중요합니다.
3) 검사 목적에 따른 변이의 filter 전략: 타깃 시퀀싱 패널은 크게 2가지 유전 질환과 관련하여 생식 세포 돌연변이 (germ-line mutation) 또는 de novo mutation을 검출하거나 암 환자에서 체세포 돌연변이 (somatic mutation)을 검출할 목적으로 디자인됩니다. 이 두 가지는 구분하여 NGS 검사에서 검출된 변이를 적절하게 필터링하는 전략이 필요합니다.
<관련 포스팅 보기> 유전학 중요개념 정리: Germline vs. Somatic mutation
Germ-line의 경우에는 부모로 부터 한쌍씩 유전형을 물려받기 때문에 검출되는 변이의 상대 빈도는 ~50% 또는 ~100%일 수 밖에 없습니다. 반면, 암 세포의 경우에는 다양한 변이들이 섞여 있기 때문에 (tumor heterogeneity) 다양한 상대 빈도로 검출이 됩니다. 따라서, 변이를 필터링할 경우, 이러한 점을 염두해 두고 환자들에서 의미있는 병적 변이들을 검출하게 됩니다.
4) 집단 내 변이 빈도에 따른 filter 전략: 매우 드문 희귀 유전 질환의 변이를 검출하고자 하는 경우, 해당 변이의 집단 내 변이 빈도에 따라 필터링하는 전략도 유효합니다. 1000 Genome project 또는 ExAC과 같은 유전체 database는 인구 집단에서 해당 변이의 빈도에 대한 정보를 제공해주기 때문에, 이미 알려진 변이 빈도를 기반으로 인구 집단에서 흔하게 존재하는 변이(1% 이상)는 필터링하고 남은 변이들을 대상으로 임상적 평가를 확인하는 것이 좋습니다.
5) 유전체 데이터 베이스를 활용한 Clinical annotation: 최근 다양한 생명정보학 및 유전체 툴들이 개발되어 검출된 변이의 특성 및 정보들을 자동으로 처리해주고 있습니다. 이러한 툴들을 보조적으로 잘 활용하면 변이 판독에 소요되는 시간을 최소화하면서, 동시에 효과적으로 판정할 수 있습니다. 그러나, 경우에 따라서 이러한 판정들이 항상 옳은 것은 아니기 때문에 변이의 판정 및 판독에는 다양한 경험을 바탕으로 한 전문가의 수기 판독이 필요하게 됩니다.
가장 대표적으로 많이 사용되는 툴은 Annovar이며, annovar 내에서도 다양한 툴들이 존재하기 때문에, 사용자가 필요에 따라 이를 선택할 수 있습니다.
진단검사의학과 의사로 일하다보면, 정말 많은 문의 전화가 옵니다. 그 중에서도 임상과로 부터 받는 가장 흔한 문의 전화는 보통 다음과 같습니다.
“선생님, 제가 논문에서 보니까 A 질환 환자 치료 진단에 B라는 검사를 하면 더 잘 볼 수 있다고 하는데, 지금 우리 병원에서 B 검사를 하고 싶으면 어떻게 합니까? B 검사를 할 수 있게 해주십시오.”
외의로 많은 임상의들이 신의료 기술 제도와 보험 요양 급여 제도에 대해서 잘 알지 못합니다. 특히 새로운 검사법을 도입하고, 실제 처방을 하고 보험에 청구하는 과정이 수립되는 과정에 대해서 말입니다. 그래서 오늘은 의료 제도 하에 새로운 검사를 도입하기 위해 필수적으로 요구되는 신의료기술 평가 제도(New Health Technology Assessment)에 대해서 포스팅해 보고자 합니다.
생명 과학 기술이 발전하면서, 다양한 질병에 대한 새로운 진단 및 치료법들이 엄청나게 많이 개발되고 있습니다. 하지만 의료 현장에서 이러한 새로운 기술을 활용하려면 안전성 및 유효성에 대한 평가를 받아야 하는데, 그것을 신의료 기술 평가라고 하며 시행 주체는 보건복지부 산하 신의료 기술평가 사업 본부, 흔히 NECA 라고 부르는 곳입니다. 이러한 제도가 생겨난 이유는 무분별한 의료 기술의 남용을 방지하고, 실제 안전하고 유효한 기술을 제도권 안에 끌어들이자는데 있습니다.
제도의 시행 목적 및 필요성은 충분합니다만, 가장 큰 문제는 실제 평가 기간이 너무 길다는데 있습니다. 보통 하나의 기술이 신의료 기술 평가를 받고, 의료 현장에 정착하려면 1년 정도의 기간이 필요한데, 1년에도 수십~수백개의 새로운 기술이 나오는 시점에서 평가 속도가 새로운 기술이 출현하는 속도를 따라가지 못하고 있습니다. 또한 안전성과 유효성을 평가하는 제도이다 보니, 실제 평가의 주체에 해당 분야 외부 전문가들이 포함되는 경우가 많습니다. 논문의 피어 리뷰 시스템과 비슷하게, 해당 분야 외부 전문가가 섭외되어 평가가 되기 때문에, 시간이 오래 걸릴 수 밖에 없습니다. 그러다 보니 과거에는 많은 바이오 벤쳐 회사들에서 많은 투자금을 들여 새로운 기술을 개발하더라도, 투자금을 회수하기 전에 평가도 다 못 받아보고 망하는 사례도 많이 발생했습니다. 더불어 임상 의사들은 논문에서 보고한 최신의 의료 기술을 의료 현장에 바로 적용해 보고 싶어도, 막상 들여오기 까지 시간이 너무 오래 걸리고 멋대로 시행했다가는 의료법을 위반하게 되는 상태가 됩니다. NECA에서도 이러한 사실을 인지하고, 제도를 개선해왔는데 그래서 생겨난 제도가 신의료 기술 평가 유예 및 제한적 의료 기술 평가 제도 입니다.
신의료 기술 평가 유예는 말 그대로 신의료 기술 평가를 일정 기간동안 유예해주는 제도입니다. 신의료 기술 평가 기간이 오래 걸리다보니, 평가를 받기 전에 일정 기간동안 새로운 의료 기술을 시행할 수 있게 해주는 대신에 정해진 기간 안에 신의료 기술 평가를 마치도록 하여, 실제 임상 현장에 신의료 기술을 더 빨리 도입할 수 있게 하자는 취지에서 만들어졌습니다.
반면, 제한적 의료 기술 평가 제도는 정해진 기간 동안만 한시적으로 신청 기관에 한해, 새로운 의료 기술을 시행할 수 있도록 허용하는 제도입니다. 신의료 기술을 평가 받기 위해서는 안전성 및 유효성에 대한 입증 자료가 필요한데, 보통 관련된 논문이나 임상 연구 결과가 있어야 합니다. 그러나 이러한 임상 연구 결과가 도출되기에는 많은 시간과 노력이 필요하고, 제한적 의료 기술 평가 제도는 새로운 의료 기술 도입을 위해 필요한 임상 연구 및 결과 자료 도출을 장려하기 위한 제도라고 할 수 있습니다.
도입부의 문의 내용에 대한 답을 달면서 포스팅을 마치겠습니다. B 검사를 병원에서 새로 검사하고자 하는 선생님의 경우, 안타깝게도 당장 병원에서 B 검사를 할 수 있는 방법은 없습니다. 첫번째는 위의 신의료 기술 평가와 같은 제도적인 문제 때문이며, 두번째는 새로운 검사를 병원에 도입하기 위해서는 관련 장비 및 시약 등과 같은 검사가 세팅되는데도 시간이 필요하기 때문입니다.
그런데, 정말 환자가 너무 급하고 무슨 일이 있어도 검사를 해야겠다면?
이와 같은 경우에는 환자의 동의서를 얻어서 의료용이 아닌 연구용으로 검사를 진행해 볼 수는 있겠습니다. 또한 검사 시행 주체가 본원 진단검사의학과가 아닌 외부 의료 검사 기관 (서울의과학 연구소, 삼광 의료재단, 녹십자 의료재단 등)에 의뢰의 형태가 되며, 역시 시행하고자 하는 검사가 위 기관에 셋업이된 상태여야만 합니다.
[참고 자료]
지난번 유전체 학회 부스에 갔더니, 바이오벤처 기업에서 유전자 검사 서비스를 홍보하는 것을 보고 깜짝 놀랐습니다. 자세히 알아보니 비교적 제약이 많았던 우리 나라에서도 ‘생명윤리 및 안전에 관한 법률’이 개정되어, 민간업체에서도 영리 목적의 제한적 유전자 검사가 가능해졌다고 합니다. 민간업체에서 검사 가능한 유전자는 총 46개로 건강 관련 6가지 (비만, 콜레스테롤, 중성지방, 혈당•혈압, 카페인대사)과 미용 관련 6가지 (비타민C 대사, 피부색소침착, 피부노화, 피부탄력, 탈모, 모발굵기)등 총 12가지 항목입니다. 이렇게 민간업체에서 직접 유전자 검사를 해서, 소비자에게 바로 제공하는 것을 DTC (Direct-To-Consumer)라고 하는데, 우리나라도 DTC 유전자 검사가 가능해진 법적 기반이 만들어진 것입니다.
문득, 업체들에서 유전자 검사를 도대체 어떻게 검사하고 시행하는지 무척이나 궁금해졌습니다. 왜냐하면, 유전형이 사람들의 형질을 설명할 수 있는 비율이 매우 제한적이고, 더구나 항목당 몇 개 안되는 유전자 수로 변이를 해석해서 건강과 미용을 해석해준다는게 넌센스이기 때문입니다. 저는 병원 진단검사의학과 검사실에서 무척이나 다양한 검사 레포트를 작성해보았지만, 저런 유전자 검사로 건강과 미용에 대한 결과 레포트를 작성하는 것이 상상이 되지 않았습니다. 그러다 우연히 한 업체의 레포트 샘플을 살펴 볼 수 있었습니다. 우선, 눈에 띄는 것은 일반인들이 최대한 이해하기 쉽도록 검사 결과지를 만든것으로 보이고, 한 두군데 중요하다고 보고된 지역의 SNP (단일 염기변이)만 spot typing 한 것으로 보입니다. 그 지역의 형질 빈도 정보는 나타내주고 있지만, 어떤 지역의 어느 위치인지 (SNP ID라던가 유전자의 염기 서열 번호 등) 전혀 나타나 있지 않아서, 중요한 유전자 정보는 의사 및 전문가와 상담하라고 하는데, 전혀 가치있는 정보를 얻을 수 없습니다. 무엇보다 유전형을 통해서 의사 처방 의약품 및 추천 건강 식품을 추천해주는 것으로 보이지만, 사실 둘 사이에는 아무런 관련도 없습니다. 유전자 검사 결과 체질량 지수가 높아질 확률이 높은 변이가 한개 검출 되었으니 다이어트에 좋은 식품을 먹어라 정도로 이해가 되지만, 체질량 지수를 결정하는 변이는 한 두개가 아니며, 많은 변이를 통해 예측을 한다고 하더라도 그것이 맞을 확률 또한 충분하지 않습니다.
인간은 본래 미래를 예측하기를 좋아하는 것 같습니다. 그래서 사주나 역학이 발달해왔는지도 모르겠습니다. 사주나 역학을 비판하는 것은 아니지만, 사주나 점술은 비과학적인 근거에 기반합니다. 그에 비해, 최근에 발달한 유전학은 실제적인 유전형에 근거하여, 형질을 예측하고 설명하고자하는 학문입니다. 따라서 유전자 검사를 통해, 질병을 예측하고 검사하는 것은 과학적 근거에 기반해야합니다. 그러나 현재 가능한 DTC 유전자 검사는 충분한 과학적 근거도, 정보도 제공해주지 못합니다. 유전자 검사 자체에 문제가 있는 것이 아니라, 그 검사 결과를 충분한 형태의 정보로 제공할 수 있는 수준이 아니라는 것이죠.
지금의 수준은 유전자 검사의 탈을 쓴 사주나 타로 카드와 크게 다를 바가 없습니다. 우리나라보다 산업계의 제약이 훨씬 적은 미국의 경우에는 수많은 바이오 벤쳐기업이 세워졌고, 몇몇 기업은 과학자들에게 엄청난 비난을 받고 있습니다. 대표적으로 유전자 검사를 통해 최적의 와인을 찾아준다고 선전하는 Vinome, 축구를 잘하는 유전자를 검사해준다고 하는 Soccer Genomics 같은 회사들이 있습니다. 이러한 회사들이 구체적으로 어떤 유전 정보를 활용하여 결과를 보고하는지는 모르겠습니다. 유전체 정보가 정말로 중요한 것은 맞지만, 어떠한 형질을 유전체 정보 만을 이용해서 예측하는데는 생각보다 많은 한계가 있음을 알아야 합니다.
위와 같은 산업들이 과학적으로 비판을 받을 수 밖에 없음에도 불구하고, 위와 같은 시도와 DTC 유전자 검사를 무조건 제한하는 것도 적절하지는 않다고 봅니다. 본디 과학은 불완전한 것에서 시작하고, 여러 시행착오와 관찰을 통해서 발전하기 때문입니다. 비록 지금의 저러한 시도는 근거가 부족하고 비과학적인 측면이 많지만, 자체적으로 점점 발전하고 개발이 된다면 나중에는 훌륭한 모델로 성장할 수도 있다는 것이지요. 즉, 과학적인 관점에서 기업들의 이윤 추구를 위한 저러한 시도는 분명 비판할 수 밖에 없지만, 다른 한편으로는 산업적 측면에서 자금이 모여야 과학도 함께 발전할 수 있기 때문입니다. 그래서 우리 나라의 생명 윤리에 관한 법률 개정도 이러한 산업계의 여러 요구를 반영한 것이라고 생각합니다.
마지막으로 그렇다면 일반인들은 DTC 유전자 검사를 어디까지 믿고, 신뢰해야 할까요? 아직까지의 수준은 걸음마입니다. 그렇기 때문에 일반인들은 그 한계점을 명확히 알고, 거짓 또는 과장 광고에 속아서는 안됩니다. 사실 지금의 수준은 사주나 타로와 다를 바 없다고 봅니다. 개개인의 유전형을 검사해서 검사 결과는 충분히 정확하게 얻을 수 있는 데에는 이견이 없으나, 그 유전형 만을 가지고 12가지 항목의 형질을 설명한다는 것은 타로 카드로 점괘를 보는 것과 다를바가 없기 때문입니다. 사실 보건복지부에서 어떠한 기준에서 46개 유전자를 선정해서 허용을 했는지도 불분명하고, 유전자들이 형질을 설명하는 것에 대한 과학적 근거도 약한게 사실입니다. 사실 그 이면에는 바이오 벤처 산업을 육성해야한다는 정치적 이해 관계 및 요구가 많았겠지요. 그럼에도 불구하고 현재의 수준은 미약하나, 미래에는 충분히 그럴듯한 서비스가 될지는 아무도 모르겠습니다.
저는 올해 2월에 레지던트 수료를 마치고, 진단검사의학과 전문의 자격을 취득했습니다. 진단검사의학은 일반인들에게는 매우 생소하고, 심지어 의과대학 학생들도 정확히 무슨 일을 하는지 잘 알지 못하는 과이기도 합니다. 그래서 이번 글을 진단검사의학과가 어떠한 일을 하는 과이고, 앞으로 정밀 의료의 시대에 어떠한 역할을 할 수 있을지에 대해서 글을 써보고자 합니다.
사실 진단검사의학과는 과거에는 임상병리과라고 알려져있었습니다. 하지만 임상병리과라는 이름은 저조차도 참 낯설게 느껴집니다. 가장 대표적인 진단검사의학과(진검) 의사의 역할은 크게 다음과 같이 4가지가 있습니다.
이 중에서도 가장 메인이 되는 일은 ‘검사실 운영 및 관리‘입니다. 대부분의 임상과 의사들이 병원에서 환자를 간호사와 마주 하게 된다면, 진검 의사는 환자의 ‘검체’를 임상병리사(Medical technician)들과 다루게 됩니다. 혈액를 포함해서, 소변, 뇌척수액, 눈물, 정액 등 모든 종류의 환자 유래 검체들이 다양한 방법으로 검사가 진행되고, 그 결과를 판독하고 그 임상적 의미를 다른 과의 많은 의사들에게 알려주게 됩니다.
최근에는 자동화가 많이 진행되어서 자동화 기기를 통해 대부분의 검사가 진행이 되지만, 작은 하나의 검사 결과 조차도 환자의 질환을 진단하는데 있어서 매우 큰 차이를 만들 수 있기 때문에, 검사 결과에 문제가 생겼을 때 이를 적절히 인지하고, 임상적 상황에 맞게 판독하고, 관리 및 대처하여야 합니다. 그렇기 때문에 단순히 자동화 기기를 다룰 수 있는 기술자들을 관리 감독 및 교육 하는 것 뿐 아니라, 전반적인 의학 지식을 지닌 전문가가 필요하기 때문에 병원 내 검사실 운영을 위해서는 의학 지식을 갖춘 의사가 필요하게 되며, 이러한 역할을 하는 것이 진단검사의학과 의사입니다.
실제로 검사실이 잘 운영되는 경우, 의사는 검사 결과를 믿고 환자의 상태를 평가할 수 있습니다. 그러나 만약 검사실 운영이 엉망이 된다면, 의사는 환자의 검사 결과를 보고 환자 상태를 평가하는데 혼란스러울 수 밖에 없습니다. 이렇듯, 진단검사의학과 의사는 묵묵히 자신의 일을 잘하고 있으면 티가 나지 않으며 오히려 문제가 생겨야만 그 존재 가치를 인식하게 됩니다. 임상과들 조차도 진단검사의학에 대한 인식이 크게 없던 것은 반대로 그만큼 진검의사들이 묵묵히 맡은 바 일을 해왔기 때문이 아닐까 합니다.
마지막으로 다음은 제가 생각하는 진단검사의학과의 특징 및 전망입니다.
사실 진단검사의학과에 대해 짧은 하나의 글로 소개하기에는 너무 부족하기 때문에, 이번 글을 여기서 마치도록 하겠습니다. 마지막으로 학회에서 잘 만든 유튜브 영상이 있어 함께 첨부합니다.
![[참석 후기] 진단유전학회 유전상담 연수강좌](https://2wordspm.files.wordpress.com/2018/08/ec97b0ec8898eab095eca28c.jpg?w=644&h=510&crop=1)
두마디 정밀의료 