[유전학 중요개념 정리] Structural variation 및 Copy-number variation

일반적으로 사람의 염색체는 부모로부터 한쌍씩 물려받아 23쌍, 총 46개를 갖게 됩니다. 이러한 염색체의 수적 이상 또는 구조적 이상이 발생하는 경우 염색체 이상에 의한 질환을 갖게 됩니다. 가장 대표적인 것이 Trisomy 21 syndrome (다운 증후군)입니다.

이러한 염색체의 이상을 가장 거시적으로 검사하는 것이 흔히 염색체 검사라고 부르는 핵형 검사 (Karyotyping) 입니다.  핵형 검사는 일반적으로 혈액 검체로부터 백혈구를 분리하여, colchicine으로 처리하고 세포 분열의 중기 (metaphase)에 분열이 멈춘 염색체들을 Giemsa와 같은 dye로 염색하여 관찰합니다. (염색체 라는 이름도 염색되는 물질이라는 의미에서 여기에서 유래하였습니다.)

[핵형 검사 과정] 중기 세포의 염색체를 현미경으로 찍어서, 전문가가 전부 수작업으로 분류하고 이상이 없는지를 판독해야 합니다.

핵형 검사는 보통 현미경을 통해서, 눈으로 염색체의 band를 구분하여 사람이 직접 판독하기 때문에, 살펴볼 수 있는 해상도에 한계가 있습니다. 일반적으로 잘 훈련된 전문 검사자가 검출할 수 있는 염색체의 구조적 이상은 5Mb 정도라고 알려져 있습니다. 이렇듯, 현미경을 통해 확인할 수이 있는 염색체의 구조적 이상을 Microscopic level structural variation 이라고 합니다. 대부분 이러한 이상을 가진 환자는 다양한 기형 및 임상 증상을 나타내게 됩니다. 물론 일부에서는 아무런 형질 이상도 나타내지 않을 수도 있습니다.

그러나 많은 경우, 다양한 임상 증후군을 보이는 환자들에서 핵형 검사를 시행하여도 대부분 정상 결과를 보이는 경우가 많습니다. 이 중 일부는 현미경으로 발견되지 않는 더 작은 부위의 염색체의 구조적 이상, 즉 Sub-microscopic structural variation인 경우가 있을 수 있습니다.

Structural variation (SV)은 유전체에서 약 1kb 이상되는 유전체의 변화를 일컫는데, 이러한 SV이 중요한 이유는 유전자의 한 부위의 핵산 변화에 의한 단일 염기 변이 (Single nucleotide variant, SNV) 보다 mutation rate이 더 빠르고, 형질 변화에 더 큰 영향을 미칠 수 있기 때문입니다. 다음은 대표적인 Structural variation의 종류를 나타내주고 있습니다.

마지막으로 SV중에서도 중요한 Copy-number variation (CNV)에 대해 알아보고, 포스팅을 마치겠습니다. Microscopic- 또는 Sub-microscopic- SV의 경우는, 대부분 심한 기형이나 문제를 갖고 태어나게 되므로 정상인에서는 거의 나타나는 경우가 없습니다. 그러나 CNV의 경우는 정상인에서도 많이 갖고 있는 정상 변이를 포함하고 있습니다. 즉, SNV과 동시에 CNV는 정상인에서의 다양한 형질의 차이를 일부 설명하고 있으며, 유전적 진화와 변이의 축적에서도 중요한 역할을 차지합니다.

이러한 CNV는 유전자 단위 또는 exon 단위로 더 작은 수준에서 존재하기나기 때문에, 검출 및 진단을 위해서는 다른 도구가 필요합니다. 전통적으로는 PCR 기술을 이용한 방법, FISH probe를 이용한 방법, MLPA, array CGH 등 다양한 방법을 이용하였지만, 최근에는 NGS 기술의 발달로 NGS를 이용한 CNV 검출도 널리 시행되고 있는 상황입니다. 다음 포스팅에서는 NGS 검사를 이용한 이러한 CNV 검출에 대해서 살펴보도록 하겠습니다.

 

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