DNA 손상 복구 기전과 타겟 치료 항암제

지난번 포스팅에서는 de novo mutation의 발생과 의의에 대해서 정리하였습니다. 관련 연구를 진행하다보니, 조금 더 근본적으로 de novo mutation을 발생시키는 DNA의 손상과 복구 기전에 대한 깊은 이해가 필요함을 느꼈습니다. (공부는 끝이 없습니다.) 사실 DNA 복구 기전의 문제는 많은 질환과 관련이 있는데, 대표적으로 암은 이러한 DNA 복구에 문제가 있는 것으로 잘 알려진 질환입니다. 그래서 DNA 손상과 복구에 대한 대부분의 연구는 암을 중심으로 이루어져 왔습니다. 그렇지만 암 이외에도 많은 유전 질환 또한 DNA 복구 문제와 연관성이 보고되고 있습니다. 그래서 이번 포스팅은 DNA가 손상되었을 때 이를 복구하는 여러가지 방법과 관련 단백을 정리하고, 암종의 맞춤 치료에 대한 의의에 대해 정리해보고자 합니다.

 

DNA 손상의 종류

생명체의 중요한 유전 정보를 지니고 있는 DNA는 이중 가닥으로 이루어져 있기 때문에, 손상의 종류에 따라서 복구되는 기전도 차이가 나게 됩니다. DNA의 손상은 DNA 복제 과정의 에러와 같은 세포의 내인적 요인과 외부의 환경적 요인에 노출되면서 발생하는 다양한 손상 (Environmental mutagen) 등이 복합적으로 작용하여 일어나게 됩니다. 이때, 가닥의 한쪽만 손상 (Single-strand break; SSB)이 이루어진 경우는 상보적인 반대쪽 가닥의 정보를 이용하여 복구를 할 수 있지만, 양쪽 가닥이 모두 손상 (Double-strand break; DSB)된 경우는 인접한 상동 염색체의 정보를 이용하여야 복구가 가능해집니다. 이외에도 이전에 정리했던 Chromothripsis나 Kataegis와 같은 event가 발생하면, 훨씬 더 복잡한 패턴의 대규모의 손상이 발생할 수 있습니다.

 

DNA 복구 기전과 관련된 주요 분자

아래 그림은 DNA의 손상을 복구하는 여러 기전과 관련 분자들을 정리하여 보여주고 있습니다. 암 유전학에서 재미있는 것은 이러한 손상 복구 기전과 연관된 분자들 중 어떠한 것에 문제가 있는가에 따라서 질환의 경과나 치료제의 반응 정도 등에 차이가 난다는 점입니다. 사실 암과 관련된 맞춤 치료 및 표적 치료제 (Targeted agent)도 이러한 개념에 근거하여, 관련 암종의 분자 프로파일 (molecular profile)을 작성하고 최적의 치료 옵션을 찾는데에 있습니다.

• Base excision repair: DNA의 산화적 손상 (ROS)을 복구하는 가장 기본적인 기전으로, 손상된 염기를 잘라내고 다시 복구합니다.
• Nucleotide excision repair (NER): 여러 개의 base로 이루어진 조금 더 큰 nucleotide 단위의 손상을 복구하는 기전으로, UV, Tobacco, ROS, Radiation과 같은 다양한 환경적인 mutagen에 대응하는 복구 기전입니다.
• Mismatch mediated repair (MMR): DNA 복제 과정에서 필연적으로 발생하는 replication error에 대한 복구 기전으로, 잘못 복제된 DNA를 교정해줍니다. 이러한 기전에 문제가 있는 경우, Lynch syndrome 또는 HNPCC (Hereditary nonpolyposis colorectal cancer)라고 하는 가족성 암 증후군을 일으키는 것으로 잘 알려져 있습니다.
• DNA double-strand break repair: 이중 가닥 손상에 대해서는 다양한 복구 기전이 존재하는데, 크게 NHEJ (Non-homologous end joining)와 HDR (Homology directed repair) 기전이 존재합니다. 간단히 정리하면 NHEJ는 손상된 부분을 그냥 연결해주는 방식이고, 그렇기 때문에 INDEL이 발생하게 됩니다. 유전자 가위인 CRISPR-Cas9 이 이러한 방식으로 INDEL을 유도하게 됩니다. 반대로, HDR은 인접한 상동 염색체의 동일 부분의 유전 정보를 활용하여 복구하는 기전으로, BRCA1/2 또는 FANC family가 주요한 역할을 하는데, 안젤리나 졸리의 예방적 유방 절제술로 유명해진 유전성 유방 난소암 증후군 (Hereditary Breast Ovarian Cancer; HBOC)이나 판코니 빈혈 (Fanconi Anemia)이 이러한 분자의 문제로 발생하는 것이 잘 알려져 있습니다.

 

DNA 복구 기전 문제와 암종의 타겟 맞춤 치료

DNA 손상을 제대로 복구하지 못하여 발생한 암은 문제가 있는 기전에 따라서, 타겟 치료제에 대한 반응성도 달라지게 됩니다. 아래 그림은 이러한 기전과 타겟 치료제의 관계를 보여주고 있습니다. 가장 대표적으로 Homolgy directed repair (HDR)에 문제가 있어서 발생한 암종들은 Platinum 계열의 항암제와 PARP inhibitor에 잘 듣는 것으로 알려져 있고, Mismatch repair (MMR)에 문제가 있는 암종들은 면역 항암제 (Immune Checkpoint Inhibitor)에 대한 반응성이 좋은 것으로 보고 되고 있습니다. 이러한 분자 기전과 연관된 분자에 따라서, 환자의 반응성을 예측하고 치료 옵션을 수립하는 것이 환자별 맞춤 치료와 정밀 의료의 방향성으로 제시되고 있습니다.

 

관련 포스팅 보기>

[유전학 중요개념 정리] De novo mutation의 발생 기전과 질병 발생학적 의의

[유전학 중요개념 정리] Complex DNA rearrangement: Chromothripsis, Chromoanasynthesis, and Chromoplexy

닥터 프리즈너 속 헌팅턴병의 유전학: 삼염기 반복 질환과 Anticipation

면역 항암제, Immune checkpoint inhibitor의 원리 및 종류

 

[References]

Jalal, Shadia, Jennifer N. Earley, and John J. Turchi. “DNA repair: from genome maintenance to biomarker and therapeutic target.” Clinical cancer research 17.22 (2011): 6973-6984.

Morgan, Meredith A., and Theodore S. Lawrence. “Molecular pathways: overcoming radiation resistance by targeting DNA damage response pathways.” Clinical Cancer Research 21.13 (2015): 2898-2904.

Corcoran, Niall M., et al. “Molecular pathways: Targeting DNA repair pathway defects enriched in metastasis.” Clinical Cancer Research 22.13 (2016): 3132-3137.

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[유전학 중요개념 정리] Complex DNA rearrangement: Chromothripsis, Chromoanasynthesis, and Chromoplexy

이번 포스팅은 genomic DNA가 다양한 구조적 변이 (Structural variation)를 발생시키는 메커니즘 중 최근에 Cancer genetics 연구를 통해 중요하게 다뤄지게 된 Chromothripsis, Chromoanasynthesis, 그리고 Chromoplexy에 대해서 정리해보고자 합니다.

최근에 유전적 다양성을 설명하는 방법으로 Copy number variation (CNV)에 대해서도 많은 연구가 되고 있는데, 특히 암세포를 다양한 유전적 연구 툴을 이용하여 연구한 결과 많은 구조적 변이들이 획득되는 것을 알게 되었습니다. 연구자들은 이러한 구조적 변이 (complex DNA arrangement)가 어떠한 메커니즘에 대해서 발생하는지에 대해 관심을 갖게 되었고, 암세포에서 특히 많이 나타나는 다양하고 복잡한 구조적 이상이 획득되는 메커니즘으로 제안된 것이 오늘 다루고자 하는 위의 3가지 기전입니다.

관련 포스팅 보기 > [유전학 중요개념 정리] Structural variation 및 Copy-number variation

먼저 Terminology가 생소하여, 단어의 의미부터 정리하고 넘어가겠습니다.

Chromo- (Chromosome) + -thripsis (shattered into pieces): 염색체가 여러 단편으로 쪼개지다.

Chromo- (Chromosome) + -anasynthesis (reconstitution, resynthesis): 염색체가 추가적으로 다시 구성되다.

Chromo- (Chromosome) + -plexy (crippling or serious occurrence): 염색체의 손상으로 인한 심각한 재배열, 주로 chain of translocation과 부수적인 deletion으로 구성됨.

[그림1] 복잡한 DNA 재배열의 세 가지 제안된 메커니즘

Chromothripsis는 한번의 갑작스러운 DNA 손상에 의해, DNA가 여러 단편으로 쪼개지고 이것이 복구 과정을 통해서 다시 합쳐질 때의 오류로 인해 일부가 소실 (deletion) 되거나 방향이 뒤바뀌는 (inversion) 과정을 말합니다. 따라서 주로 복잡한 DNA 재배열 과정 중에서도 Copy number의 loss를 설명하는 주요 메커니즘입니다. 반대로 Copy number의 gain은 Chromoanasynthesis로 설명하는데, 염색체 합성 과정 중 재배열된 template에 의해 합성이 되면서, Copy number의 다양한 획득이 나타나게 됩니다. 마지막으로 Chromoplexy는 주로 염색체간의 translocation 과정이 일련의 chain으로 나타나면서 발생하고, 일련의 과정에서 일부 deletion이 수반되기도 합니다.

[그림 2] Micronuclei의 형성과 complex DNA rearrangement의 발생

위와 같은 구조적 이상을 일으키는 원인은 주로 Micronuclei의 발생으로 설명하고 있습니다. 세포 분열 과정 중에서 제대로 분열이 되지 않으면서 생성된 소핵체가 세포 내에 존재하였다가, DNA 복제 과정에 영향을 미쳐 위와 같은 구조적 이상을 일으키는데 관여한다는 설명입니다.

 

[References]

Zhang, Cheng-Zhong, Mitchell L. Leibowitz, and David Pellman. “Chromothripsis and beyond: rapid genome evolution from complex chromosomal rearrangements.” Genes & development 27.23 (2013): 2513-2530.

Shen, Michael M. “Chromoplexy: a new category of complex rearrangements in the cancer genome.” Cancer Cell 23.5 (2013): 567-569.

Leibowitz, Mitchell L., Cheng-Zhong Zhang, and David Pellman. “Chromothripsis: a new mechanism for rapid karyotype evolution.” Annual review of genetics 49 (2015): 183-211.