CPIC Guideline: 유전체 정보를 활용한 약물 처방에 관한 임상 근거 지침

지난 포스팅에서 약물 유전학이 왜 정밀 의료의 실현에 중요한지에 대해서 간단하게 포스팅했습니다. 오늘은 조금 더 구체적으로 약물 유전체 정보에 근거하여 실제 임상 진료 시 약물의 처방에 대한 지침을 제공하고 있는 CPIC (Clinical Pharmacogenetic Implementation Consortium) Guideline에 대해서 구체적으로 소개해 보고자 합니다.

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CPIC 가이드 라인 및 중요도 구분

CPIC 가이드 라인은 약물과 관련 유전자 쌍 (Gene-Drug pair)에 대한 다양한 연구 결과들을 바탕으로, 실제 임상 적용에 대한 중요도를 Level로 구분하고 있습니다.  아래는 이러한 중요도를 평가하는 기준을 나타내주고 있습니다.

• Is there prescribing actionability?
• What is the severity of the clinical consequences (adverse effects, lack of response) if genetics are not used to inform prescribing?
• Is the gene already subject to other CPIC guidelines?
• Is there an available genetic test for that gene?
• How commonly used are the affected drugs?
• How common are the high-risk genetic variants?
• Is there mention of genetic testing in drug labelling?
• Are there pharmacogenetically-based prescribing recommendations from professional organizations or others?

즉, 실제 처방에 활용할 수 있는 용이성과 그 임상적 중요도를 바탕으로 하여, 아래 표와 같이 4가지 레벨 A, B, C, D로 구분하고 있습니다. CPIC 홈페이지는 작성일자 기준 352개의 약물-유전자 쌍에 대한 CPIC level을 제공하고 있는데, 이 중에서도 가장 중요도가 높은 A로 분류된 약물-유전자 쌍에 대해서는 실제 임상 가이드 라인이 출판되거나, 진행 되는 중입니다. 또한, CPIC 에서는 Level A 및 B로 구분된 약물-유전자 쌍에 대해서는 실제 유전형에 따라 다르게 약물을 처방하는 것이 효과적이라고 구분하고 있습니다.

CPIC 가이드 라인은 약물과 관련 유전자 쌍에 대한 임상적 활용의 중요도에 따라 4가지 기준으로 구분하고, 중요도가 높은 A 및 B에 대해서는 실제 임상 진료 지침을 수립하고 있습니다.

CPIC 가이드 라인의 실제 적용 예

다음으로 CPIC 가이드 라인의 실제적인 예를 살펴 보도록 하겠습니다. 면역 억제제로 흔하게 사용하고 있는 Tacrolimus와 CYP3A5 유전자에 대한 지침을 살펴보겠습니다. CPIC은 우선적으로 CYP3A5 유전자에 대한 유전형을 검사하여, 실제 약물 대사 표현형을 3개의 단계로 구분하고, 각 표현형에 따라 서로 다른 약물 농도를 처방할 것을 권장하고 있습니다.

CYP3A5 유전형에 따른 표현형을 구분한 표. CYP3A5 유전형에 따라 약물을 얼마나 잘 대사하는지에 따라 표현형을 Extensive / Intermediate / Poor Metabolizer와 같이 구분합니다.

위의 CYP3A5 유전형에 따라 구분된 표현형에 따라, Extensive/Intermediate 그룹과 Poor Metabolizer 그룹에 속하는 환자의 권장 처방 용량이 달라집니다.

 

CPIC 가이드 라인의 한계 및 나아가야 할 방향

마지막으로 CPIC 가이드 라인의 한계 및 앞으로 정밀 의료의 측면에서 보완해야할 내용을 짚어보고 포스팅을 마치고자 합니다. 위의 실제 예를 살펴보면, 임상 지침이 상당히 간단(?)한 것을 볼 수 있습니다. 사실 이는 우리가 흔히 꿈꾸고 있는 정밀 의료의 모습과는 상당히 멀다는 것을 알 수 있습니다. 사실 지금도 이 분야에서 많은 연구자들이 노력하고 있지만, 저런 간단한 유전형에 따른 약물 처방 지침 조차도 현재까지는 19개의 약물 유전자 쌍에 대해서만 출판이 된 상태입니다. 즉 아직도 많은 약물 반응과 유전 정보와의 관계가 불명확하거나, 근거가 부족한 상태입니다. 또한 이러한 임상 지침은 흔한 변이에 근거하여 축적된 관찰에 근거하기 때문에, 매우 드문 변이 (Rare variant)를 갖는 환자에 대해서는 적절한 정보를 제공해 주지 못합니다. 또한 표현형의 구분이 3~4개의 카테고리로 매운 단순하기 때문에 같은 표현형 내에서도 여전히 많은 차이를 보이게 됩니다. 더 세밀한 구분과 관련 지침 수립이 필요한 부분입니다.

또한, 수많은 약물과 유전형과의 추가적인 연구와 덧붙여, 기존에 알려진 약물-유전형에 대한 가이드 라인도 여전히 문제가 많습니다. 위의 임상 지침은 미국을 기준으로 하고 있으나, 약물 반응은 인종별로도 차이가 크게 다르며, 따라서 위의 임상 근거 및 처방 용량이 한국인에서 그대로 적용될 것이라고는 말하기 어렵습니다. 따라서 엄밀한 의미의 정밀 의료를 위해서는 인종별 약물 반응에 대한, 각 지역별 근거도 함께 수립이 되어야 합니다. 한국인 맞춤 진료 지침이 필요한 이유입니다.

여기까지 살펴보면, 실제 유전 정보를 이용하여 약물 반응을 설명하는 것이 쉽지 않음을 깨닫게 됩니다. 이는 약물 반응이라는 형질 또는 표현형이 단순히 한 두가지 유전자의 조합으로만 쉽게 설명되지 않는 경우가 대부분이기 때문입니다. 그러나 동시에 여전히 많은 연구자들은 정밀 의료 실현을 위해 노력하고 있음을 알아야 할 것입니다.

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약물유전체 정밀의료의 실현, F-CAP 프로젝트

오늘은 어제 소개해드렸던 PGRN (Pharmacogenomic Research Network)에서 진행 중인 프로젝트 중 하나인 F-CAP(Functionalization of Variants in Clinical Actionable Pharmacogenes)에 대해서 소개하고자 합니다.

최근 유전자 시퀀싱 기술의 발달로 개인별로 많은 차이를 보이는 SNV (Single Nucleotide Variant)를 가진다는 것을 알게 되었고, (사실 전체 염기서열에 비하면, SNV의 비율을 매우 적은 편이긴 합니다만,) 약물 대사에 관여되는 단백질을 coding 하는 유전자의 변이가 결국 약물의 농도나 반응, 부작용 등에 관여하는 것이 밝혀지면서 약물 유전체학의 연구는 이쪽으로 집중되고 있습니다. 특히 최근에는 약물 대사 관련 유전자들을 한번에 검사 가능한 NGS 패널도 개발되면서, 많은 변이들을 한번에 찾아낼 수 있게 되었죠.

[F-CAP 프로젝트] 개인별 약물 반응을 예측하기 위해서는 개인별로 발견된 변이가 약물 유전자에 어떤 기능적 차이를 만들어내는지 알아야합니다. 이를 위해서는 모든 가능한 변이에 대한 기능적 변화를 측정한 데이터 베이스 구축이 필요합니다.

그러나 이러한 데이터가 점점 쌓이면서, 해석에 문제가 생기게 되었습니다. 즉 이전에 보고되지 않은 많은 변이들이 발견되었는데, 이게 약물 대사 효소의 기능에 어떠한 영향을 미치는지 정확하게 알기 어려운 상황에 직면하게 된 것입니다. 사실 이전에 보고된 논문에서 실험을 통해 확인되었던 변이들은 어느 정도 그 효과를 예상할 수 있었지만, 처음 발견되는 변이들이 너무 많다보니 변이의 효과를 제대로 예측하기 불가능했던 것입니다. 그래서 F-CAP 프로젝트는 약물 유전자에 가능한 모든 단백질의 변이들에 대해서 그 기능적 변화를 측정하여, 데이터 베이스를 구축하고자 하는 프로젝트입니다. 이렇게 되면 새로운 변이가 발견되었을 때도 그 효과를 기존 데이터베이스를 통해서 예측할 수 있게 되니까요. 일종의 유전자 지도에 상응하는 기능적 지도를 만들고자하는 시도라고 볼 수 있죠. 사실 이것은 정밀 의료의 실현 측면에서 매우 중요한 의미를 가집니다. PGRN에서는 우선적으로 약물 대사에 중요한 유전자들에 대해서 이러한 시도를 시작했지만, 더 나아가 인간의 유전자 염기 서열 지도처럼, 결국은 모든 유전자들에 대해서 이러한 기능적 지도가 있어야 정밀 의료가 가능하다는 셈이죠.

F-CAP 프로젝트는 다음과 같은 5가지 단계로 기획되어 있습니다.

1. Target Gene Prioritization: 약물 대사와 유전자 관계가 명확하며, 임상적 의의가 큰 CPIC Level A 약물-유전자 쌍에 대해, 우선적으로 연구를 진행하고 있습니다.
2. Large-Scale Functional Assays: 모든 유전자 변이에 대해서 기능 검사를 해야하기 때문에, 매우 큰 스케일의 검사를 효율적이고 빠르게 시행할 수 있는 기술을 개발하고 적용해야 합니다.
3. Variant Impact Score Calculation: 위에서 측정한 검사 결과를 토대로, 변이가 실제 정상에 비해 어느 정도의 영향을 미치는지를 표준화된 score로 계산해냅니다.
4. Impact Score Validation: 이렇게 얻어낸 스코어를 통해 예측한 결과가 실제 임상 데이터에 유용하게 쓰일 수 있는지를 검증합니다.
5. Data dissemination: 유전자 변이와 스코어를 하나의 커다란 데이터베이스로 구축하여, 누구나 열람할 수 있도록 합니다.

 

2017년 3월 현재, CPIC 가이드라인에서 제시하는 Level A (유전자와 약물 반응 간의 관계가 분명하게 입증된 수준) 유전자와 약물 쌍입니다.

한 가지 더 부연 설명을 추가하면, 2017년 3월 현재 CPIC 가이드 라인에서 유전자와 약물 대사 간의 명확한 관계가 입증된 쌍은 위의 16쌍이며, 계속적으로 추가가 되고 있습니다. 특히 약물 대사의 많은 부분은 Cytochrome P450이 관여하기 때문에, CYP 관련 유전자들이 많은 것을 볼 수 있습니다. 즉 F-CAP 프로젝트의 1단계는 CYP 관련 유전자에 대해서, 얼마나 효율적으로 모든 변이의 기능 변화를 측정하는가 하는 방향으로 진행될 것을 예상할 수 있습니다.

F-CAP 프로젝트는 현재 진행형이며, 아마 조만간 관련 논문이 나올 것으로 생각됩니다. 약물 유전자 기능 지도가 완성되면, NGS 검사를 통한 개인의 변이 검사 및 이를 임상에 활용하는 측면에서도 많은 도움이 기대가 됩니다. 또한 정밀 의료 실현의 측면에서도 약물 유전자 뿐 아니라 여러 질병 유전자들에 대해서도 비슷한 연구가 활발히 진행되어, 많은 유전자-형질 및 기능 관계가 밝혀지기를 기대합니다. 다음 번 포스팅에서는 실제로 이러한 연구가 진행된 사례와 그 연구 방법론에 대해서 글을 써 보도록 하겠습니다.

[참고 문헌]

Bush, William S., et al. “Genetic variation among 82 pharmacogenes: The PGRNseq data from the eMERGE network.” Clinical Pharmacology & Therapeutics 100.2 (2016): 160-169.

http://www.pgrn.org/functional-pharmacogenes.html

약물 유전학은 왜 정밀의료에서 중요한가?

앞선 글 보기 -> 블로그를 시작하며..

앞선 글에서 소개했던 오바마 대통령이 발표한 PMI (Precision Medicine Initiative)의 짧은 한 단락에도 약물 유전학(Pharmacogenetics)이 정밀 의료에서 왜 중요한지가 분명하게 드러납니다.

“환자의 유전적 정보를 이용하여, 개인에게 맞춘 최적의 약물 치료를 시행한다.”

개개인의 사람들은 외모, 행동, 가치관이 다른 것 처럼 약물에 대한 반응이 모두 다릅니다. 동일한 약을 같은 용량으로 처방하여도, 어떤 사람에게는 처방한 용량이 과용량이어서 약물 부작용이 발생하기도 하고, 어떤 사람에게는 전혀 효과가 없기도 하죠. 약물 유전체학은 유전학을 토대로 이러한 약물 반응을 예측하는데 그 목표가 있습니다. 따라서 약물 유전체학은 정밀 의료의 실현을 위한 하나의 중요한 축을 담당하고 있다고 볼 수 있겠습니다.

더 세부적으로 살펴보면, 약물 유전체학의 연구 목적은 다음과 같습니다.

1. 약물 독성 부작용의 예측 및 예방 (Prevention of Adverse drug event): 약은 어떤 한계 용량 (최소 독성 용량, minimal toxic concentration)을 넘어서는 순간 우리 몸에 독성 작용을 일으킬 수 있습니다. 안전한 약물 사용을 위해서 유전 정보를 토대로 부작용을 예측하고 예방하는 데 그 첫번째 목표가 있습니다.
2. 약물의 유효성 및 최적의 처방 용량 수립 (Drug efficacy and optimization of dose): 개인별로 같은 양의 약을 복용하더라도 체내 농도는 모두 다르게 됩니다. 경우에 따라서 어떤 사람은 약효가 나타나기 위한 최소 농도(minimal therapeutic concentration)에 도달하지 못하는 경우도 있고, 유전적 원인에 의해서 약물이 전혀 듣지 않는 경우도 발생합니다.
3. 약동학 및 약력학 예측: 신약 개발 및 임상 시험에 있어서 약동학 및 약력학은 매우 중요합니다. 앞서 언급한 두가지와 크게 다르지 않지만, 약물 유전체학은 새로운 약을 개발하고 약물의 유효성과 안전성을 평가하는 임상 시험에 있어서도 고려되는 매우 중요한 분야라고 할 수 있겠습니다.

약물 유전학은 크게 위와 같은 공통된 연구 목적을 가지고, 다양한 약물과 유전자 간의 관계를 밝혀가고 있는 학문입니다. 마지막으로, 오늘 글은 이러한 학문적 토대에서 실제로 약물 유전체학을 바탕으로 정밀 의료를 실현하기 위해 노력하고 있는 CPIC을 소개하면서 글을 마치고자 합니다.

CPIC 홈페이지

CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementations Consortium)은 약물유전학에서 밝혀진 연구 성과를 실제로 임상 현장에 적용하기 위한 연구자들의 국제 콘소시움입니다. CPIC에서는 실제로 임상 근거가 명확한 약물 유전자와 약물 쌍을 선정하여, 해당 약물 처방 시 유전자 검사 및 이를 바탕으로한 권장 처방 용량에 대한 가이드 라인을 제시하고 있습니다.

CPIC 가이드라인 자세히 보기 -> CPIC Guideline: 유전체 정보를 활용한 약물 처방에 관한 임상 근거 지침

CPIC에서는 약물과 관련 유전자 쌍에 대한 연구를 바탕으로 임상적 근거 수준을 분류하여, 실제 임상 현장에서 약을 처방할 때 어떻게 해야하는 지에 대한 가이드라인을 제시하고 있습니다.

현재까지 약물과 관련 유전자 간의 관계가 명확히 밝혀져 임상적 유용성이 입증된 약물-유전자 쌍은 많지 않습니다. 앞으로도 더 많은 연구가 필요한 이유입니다. 그러나 지금도 많은 연구자들은 정밀 의료의 실현을 위해 노력하고 있으니, 언젠가는 다음과 같은 날도 올 것으로 생각됩니다.