닥터 프리즈너 속 헌팅턴병의 유전학: 삼염기 반복 질환과 Anticipation

최근에 챙겨보고 있는 드라마 ‘닥터 프리즈너‘를 보다보니, 다양한 유전병들이 등장하더군요. 특히 등장 인물들 간의 팽팽한 긴장감을 조성하는 소재로 ‘헌팅턴병‘이 등장해서 놀랐습니다. 오늘 마지막회를 앞두고,  이번 포스팅에는 삼염기 반복 질환 (Trinucleotide repeat disorder)의 하나인 유전학적으로도 매우 흥미로운 질병 중에 하나인 헌팅턴병에 대해서 포스팅을 남겨보고자 합니다.

KBS 수목 드라마 ‘닥터 프리즈너’ 속 태강 그룹 이재준은 헌팅턴병이라는 유전 질환을 가진 것으로 드러납니다.

헌팅턴병과 헌팅틴 유전자

헌팅턴 병 또는 헌팅턴 무도병은 그 이름에서 알 수 있듯이, George Huntington이라는 의사에 의해서 처음 기술된 질환으로, 마치 춤을 추듯 무도회장에서 손발을 저는 증상을 특징으로 하는 상염색체 우성 (AD) 질환입니다. 최근에서야 해당 질환은 헌팅틴 (Huntingtin; HD)이라는 단백의 삼염기 반복에 이상에 의해 뇌세포가 영향을 받아 발생한다는 사실을 알게 되었습니다. 즉, 헌팅틴 단백은 Glutamine(Q)을 지정하는 CAG 염기가 반복되는 구간이 있는데, 이 부분의 길이가 길어지면 질병이 발생한다는 것입니다. 일반적으로 이러한 반복 구간은 유전자의 엑손 영역보다는 비전사 지역에 흔하게 존재하고, 이전에 다뤘던 STR (short tandem repeat)이라는 부분으로 많이 존재하는데 헌팅턴 유전자의 경우는 특이하게 엑손 영역에 이러한 서열이 존재하는 것입니다.

관련 포스팅 보기>

[유전학 중요개념 정리] Tandem repeat: STR and VNTR

 

[헌팅턴병의 유전학] 헌팅턴병은 4번 염색체 단완에 존재하는 헌팅틴 유전자 속 CAG repeat (삼염기 반복)이 비정상적으로 길어져 발생하게 됩니다.

헌팅틴 유전자의 CAG repeat이 비정상적으로 길어지게 되면 뉴론의 퇴화를 유도하고, 헌팅턴병이 발현하게 됩니다.

삼염기 반복 질환과 Anticipation

헌팅턴병의 경우에는 위의 그림과 같이 CAG 서열이 반복되게 되는데, 이러한 반복 서열이 40개를 넘어가게 되면 무조건 질병이 발생하게 됩니다. 그리고 35~40개의 서열의 경우에는 투과도 (Penetrance)가 감소하고, 일반인들은 10~25개의 반복 서열을 가지는 것으로 되어있습니다. 재미있는 것은 닥터 프리즈너 속 태강 그룹의 회장과 이재준의 관계처럼, 남자 환자 (아버지)의 유전질환이 자식에게 물려질 경우, 그 증상의 발생이나 중증도가 훨씬 심해진다는 것입니다. 즉, 아버지의 유전질환이 자식에게 물려질 경우 훨씬 심한 질환으로 발생할 것이라는 것을 예상 (Anticipation)할 수 있게 됩니다. 

이는 헌팅틴 유전자의 반복 서열이 자식에게 물려질 때, 일반적으로 아버지의 경우는 대부분 더 길어지게 되고, 어머니의 경우에는 거의 차이가 없게 되는데 기인합니다. 이러한 부모의 차이는 아직까지 정확한 원인을 알지 못하지만, 유전자 각인 (Genomic imprinting)이 영향이 있을 것으로 생각하고 있습니다.

관련 포스팅 보기>

[유전학 중요개념 정리] Genomic imprinting and Uniparental disomy (UPD)

즉, 아버지 환자일 경우는 안그래도 긴데 더 길어질 것이고, 그래서 증상이 훨씬 더 심해질 것이라는 것이 예측 가능하게 되는 것이죠. 헌팅턴병과 비슷한 메카니즘을 가지는 다양한 삼염기 반복 질환이 존재합니다. 아래 표는 이러한 질환의 예와 해당 반복 서열을 나타내주고 있습니다. 대부분이 신경계 또는 근육 관련 이상 운동 질환인 것을 알 수 있습니다.

다시 드라마 얘기로 돌아오면, 태강 그룹 회장의 헌팅틴 유전자를 물려받은 이재준은 반복 서열의 길이가 더 길어져, 더 이른 나이에 더 심한 증상을 앓을 것이라는 것이 예측 가능하게 되는 것입니다. 드라마 속 오정희가 가짜로 앓게 되는 판코니 빈혈의 경우도, 혈액학적 관점에서 재미있는 질환이지만, 해당 포스팅은 다음에 기회가 되면 남기기로 하고 이번 글은 여기까지 입니다.

 

[References]

NIH Genetic Home References : Huntington disease

Andrew, Susan E., et al. “The relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntington’s disease.” Nature genetics 4.4 (1993): 398.

Kremer, Berry, et al. “A worldwide study of the Huntington’s disease mutation: the sensitivity and specificity of measuring CAG repeats.” New England Journal of Medicine 330.20 (1994): 1401-1406.

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[유전학 중요개념 정리] Copy neutral loss of heterozygosity (CN-LOH)

최근에 논문 작업때문에 블로그를 좀 소홀히 했는데, 어느새 방문자 수가 10,000명을 넘었네요. 그래도 제 블로그를 찾는 분들이 계신 것 같아, 최근에 공부했던 Copy neutral loss of heterozygosity (CN-LOH)에 대해 정리하는 포스팅을 남깁니다.

우선 단어의 의미를 살펴보면, CN-LOH는 앞선 포스팅에서 언급한 UPD와 의미가 동일합니다. 다만, UPD의 경우는 주로 선천적인 질환에서 세포 분열의 문제에서 일어난 상태를 나타낸다면, CN-LOH는 주로 후천적으로 획득된 상태를 가리킬 때 사용합니다. 따라서 주로 Cancer Genetics에서 연구가 많이 되어 있습니다.

관련 포스팅 > [유전학 중요개념 정리] Genomic imprinting and Uniparental disomy (UPD)

Copy neutral (복제수에 변화가 없는) + loss of heterozygosity (이형접합성을 잃은 상태)

즉, CN-LOH는 양쪽의 상동 염색체의 유전적 구성을 완전히 동일하게 만들어, 유전적 다양성을 감소시키고 이로 인해서, 상동염색체 간의 상호 보완적인 역활을 소실시킴으로써 질병 발생의 메커니즘으로 작용할 수가 있습니다.

이러한 CN-LOH는 과거의 검사 방법으로는 거의 검출이 불가능하였습니다. 최근 SNP array 기술의 발달로 거의 전체 유전자 영역에서의 genotype 정보를 얻는게 가능하게 되면서, 이러한 영역을 검출하는 것이 가능하게 되었습니다.

관련 포스팅 > [유전자칩 비교] SNP array와 array CGH, 그리고 한국인칩

[그림 1] 검사 방법별 염색체의 구조 변화 검출 가능 정도 비교. CN-LOH의 경우는 genotyping 정보가 필요하기 때문에 SNP array와 Whole genome sequencing 방법을 통해서만 검출이 가능한 것을 알 수 있습니다.

아래 그림은 이러한 CN-LOH의 type을 분류하여 나타내주고 있습니다. 발생되는 위치에 따라, 또는 염색체의 개수에 따라 분류가 되고, 이러한 상태가 발생하는 원인에 따라 세포 발생 초기 단계에서의 event 또는 인종적 차이에 따른 정상적인 존재 또는 암세포 발생에 따른 증식 등 원인도 다양합니다.

[그림 2] CN-LOH 또는 UPD의 타입에 따른 분류

이러한 CN-LOH는 다양한 기전에 의해서 발생할 수 있는데, 주로는 아래와 같은 과정에서 형성되는 것으로 생각되고 있습니다.

[그림 3] CN-LOH의 생성 기전. (A) 세포 분열 단계에서의 재조합 (B) 염색체 일부 소실 후 복구 과정에서 인접 상동 염색체를 복제하면서 발생

[그림 4] CN-LOH에 의한 질병 발생 메커니즘

CN-LOH이 발생할 경우, 만약 해당 영역에 위치한 유전자의 한쌍이 정상이고 한쌍이 병적 변이를 포함하는 경우였다면 원래는 정상 보인자로 존재해야할 사람이, 병적 변이를 포함한 부분이 복제되어 CN-LOH가 된다면 질병을 일으킬 수 있습니다. 또한 Genomic imprinting이라고 하는 기전을 통해 실제 발현이 되거나 억제되는 영역이 한쪽에만 존재하게 되는데, 이부분이 양쪽에 존재하게 되면, 유전자의 발현이 완전히 억제되거나 증폭되는 효과를 일으켜 역시 질병을 나타낼 수 있습니다. (그림 4. 노란색 영역)

관련 내용이 아주 많지만, 주요 Reference만 정리하고 오늘 포스팅은 여기까지하고 마치도록 하겠습니다.

 

[References]

O’Keefe, Christine, Michael A. McDevitt, and Jaroslaw P. Maciejewski. “Copy neutral loss of heterozygosity: a novel chromosomal lesion in myeloid malignancies.” Blood 2010; 115(14) : 2731–2739.

Conlin, Laura K., et al. “Mechanisms of mosaicism, chimerism and uniparental disomy identified by single nucleotide polymorphism array analysis.” Human molecular genetics 2010; 19(7) : 1263-1275.

[유전학 중요개념 정리] Genomic imprinting and Uniparental disomy (UPD)

이번 글은 유전체 각인 (Genomic imprinting)과 단친성 이염색체 (Uniparental disomy; UPD)의 개념을 정리하는 포스팅을 남기고자 합니다.  사실 전문의 시험 공부를 하면서도 이 두개념은 상당히 중요해서 많이 봤었던 기억이 남는데, 사실 족보로 공부하다보니 확실한 개념을 갖지 못했던 것 같습니다. 최근에 관심을 갖고 여러 논문을 보면서 관련 개념이 확실히 잡혀서 정리하는 차원의 포스팅입니다.

사실 저도 위 두 개념은 사실 단어의 의미가 낯설어서, 처음에 의미가 잘 와닿지 않았습니다. 그러나 NIH의 Genetic Home reference에 잘 정리된 글이 있어 쉽게 이해할 수 있었습니다. 먼저 개념의 이해를 위해서 단어의 뜻부터 살펴보겠습니다.

Genomic Imprinting: 유전체(Genome)에 새겨 넣다 (Imprint). Genomic imprinting은 일종의 표식을 남기는 행위인데, 그 유전자의 기원이 아버지로부터 온 것인지 또는 어머니로부터 온 것인지를 methylation (Epigenetic modification) 을 통해서 표지하는 것을 가리킵니다. 아직 이러한 유전체 각인의 정확한 이유와 메커니즘에 대해서는 정확히 알려져 있지 않지만, 이러한 표식은 특정 유전자에서는 부계 또는 모계로 부터 유전된 유전자만 발현이 되도록 조절하는 것으로 알려져 있습니다. 즉, 유전자 발현은 부모로 부터 온 두쌍의 유전자가 모두 발현되는 것인 일반적이지만, 몇몇 특정 유전자에서는 그 발현 패턴이 이러한 유전체 각인을 통해서 일어난다는 것이지요.

참으로 재미있는 현상인데, 아직까지 정확히 왜 몇몇 특정 유전자만 그렇게 되는지에 대해서는 명확하게 밝혀진 바가 없습니다. 아래 그림은 이러한 유전체 각인을 통해 유전자의 조절 과정을 보여주고 있습니다.

다음으로 Uniparental disomy (UPD)에 대해서 살펴보면,

Uni- (한쪽, 하나의) parental (부모) : 한쪽 부모로부터의 + disomy (이염색체)

즉, 일반적인 과정에서는 양쪽부모로부터 한쌍씩 염색체를 받아야하는데, UPD는 세포 분열 과정에서의 이상 등으로 인해 염색체 두쌍이 모두 한쪽의 부모로 부터 (부계 또는 모계)로 받는 경우를 일컫습니다. 이러한 메커니즘에 의해 발생하는 대표적인 질병으로는 Angelman syndrome과 Prader-Willi syndrome이 알려져 있는데, 아래 그림은 이러한 질병이 UPD의 기전에 의해 발생하는 것을 보여주고 있습니다.

 

 

위의 두 메커니즘에 대해서는 아직 많은 연구가 필요한 상태이나, 현재까지 알려진 바로는 위의 예와 같은 유전적 질환의 발생과 암 발생에서도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.

 

[Reference]

Lobo, I. (2008) Genomic Imprinting and Patterns of Disease Inheritance. Nature Education 1(1):66

Preece, Michael A., and Gudrun E. Moore. “Genomic imprinting, uniparental disomy and foetal growth.” Trends in Endocrinology & Metabolism 11.7 (2000): 270-275.