제 19차 CBMC 희귀질환 센터 화상 컨퍼런스 강의 자료

제 19차 CBMC 희귀질환 센터 화상 컨퍼런스

Complex molecular alterations involving chromosome 8p uniparental disomy
: lessons and implications on clinical practice and research

일시: 2020년 11월 18일 (수), 12:40~13:20

두개골 조기 유합증 관련 연구를 하면서 발견한 재미난 케이스인데, Case report 논문이라도 작성해야지 하다가 우선순위에서 밀리면서 벌써 2년이 넘어가네요. 이 케이스를 보면서 상당히 많은 걸 공부하고 배웠는데, 마침 지난번에 불러주셨던 차병원 희귀질환 센터 컨퍼런스 발표 기회가 있어서, 해당 케이스를 슬라이드로 정리해 보았습니다.

Novel 유전자를 발견한 것은 아니지만, UPD에 대한 이해, 염색체 구조 이상, Genotype-phenotype correlation, Exome sequencing을 전반적으로 모두 아우르는,= 임상 유전학을 공부하기 매우 좋은 케이스이기에, 관련 발표 자료 공유합니다. 강의 자료가 필요하신 분들을 위해 블로그에 업로드 합니다.

관련 포스팅 보기>

[유전학 중요개념 정리] Genomic imprinting and Uniparental disomy (UPD)

NGS 결과의 임상 적용: Genotype-phenotype correlation

SNP array의 원리와 CNV 분석: B Allele Frequency, LogR ratio

[유전학 중요개념 정리] Haploinsufficiency와 pLI score, Dominant Negative

[참석 후기] 2019 대한진단유전학회 학술대회

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5월 29, 30일간 K 호텔에서 진행된 대한진단유전학회 학술대회에 참석하였습니다. 기억이 잊혀지기 전에 몇가지 인상 깊었던 내용들에 대해서 정리하고 가고자 합니다.

우선 많은 임상과에서 연자 선생님들이 초청되어서, 실제 진료에 NGS 검사 결과를 적용한 사례들을 발표해주셨는데, 아직까지는 갈 길이 멀어보이지만, 그래도 검사를 통해서 더 나은 진료와 치료를 받을 수 있었던  케이스들을 통해서 정밀 의료라는 큰 흐름은 계속 발전해 나갈 것으로 기대가 됩니다. 특히, 어느 정도 경험이 쌓인 분들은 변이 판독과 Genotype-Phenotype correlation에 대해서 많은 고민을 하고 계신 것 같습니다. 그러나 여전히 검출되는 수많은 변이의 임상적 의미에 대한 판독 부분은 시간이 더 필요할 것으로 보입니다.

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NGS 결과의 임상 적용: Genotype-phenotype correlation

특히, 분자 유전학적 메커니즘에 따라서 치료제가 개발된 경우에 치료 효과를 기대할 수 있는 환자들을 선별하고 해당 환자들이 눈에 띄는 임상적 호전을 보이는 몇몇 대표적인 케이스들은 상당히 인상 깊었습니다. 다만, 아직까지는 검사 대비 효용성이나 검사를 위한 가이드 라인 수립, 검사 후 치료에 대한 보험 적용 문제 등 넘어야할 산은 매우 많아 보였습니다.

더불어 암 환자들의 혈액에 존재하는 매우 미량의 DNA, 일명 순환 종양 DNA (Circulating tumor DNA; CtDNA),를 검출하여 조기 진단 및 치료 반응 추적 등에 활용하고자 하는 연구가 많이 진행되고 있는데, 이번 학회에서는 CtDNA에 대한 많은 관심과 진행되고 있는 연구에 대해서 살펴볼 수 있었습니다. 특히나 암 환자의 경우 조직을 이용하여 진행되었던 많은 검사들의 무게 중심이 궁극적으로는 혈액 검사를 이용하는 쪽으로 옮겨가고 있다는 느낌이었습니다. CtDNA의 경우는 워낙 핫한 분야이기 때문에 다음에 기회가 되면, 관련 내용을 리뷰해 보도록 하겠습니다.

이외에도 Human Microbiome 분야와 post-GWAS 분야 (SNP 발굴을 넘어서, meta-analysis 및 complex trait에 대한 polygenic risk score 수립을 통한 예측) 등도 주로 다루어졌습니다. 개인적으로는 전반적으로 최근에 많은 관심이 쏟아지는 주제에 대해서 고르게 구성된 유익했던 학회였습니다.

NGS 결과의 임상 적용: Genotype-phenotype correlation

최근에 병원의 의료 현장에서 NGS 타겟 시퀀싱 패널을 이용하면서 다양한 유전자들을 동시에 검사하는 건수가 폭발적으로 증가하고 있습니다. 다만 안타깝게도 많은 경우에 실제로 그 유전체 정보와 데이터를 충분히 활용하지 못하고 있음을 많이 느낍니다. 즉, 돈을 들여서 구축된 파이프 라인을 통해서 유전체 데이터 생산은 되는데, 이후에 변이들에 대한 적절한 해석을 하고, 환자에 적용하는데 까지는 아직 더 경험이 필요한 것 같습니다. 그래서 이번 글에서는 매우 중요한 개념인 유전형-표현형 일치 (Genotype-Phenotype correlation; G-P correlation)에 대한 포스팅을 남기고자 합니다.

관련 포스팅 보기>

NGS 검사: Whole Genome & Exome, Targeted Sequencing 비교

임상의를 위한 NGS 레포트 해석의 이해

 

I. Genotype-Phenotype correlation 의 개념

NGS 검사를 직접 해보면, 환자 한명에서도 엄청나게 많은 수의 변이들이 쏟아져 나옵니다. 여러가지 컴퓨터 예측 알고리즘이나 기존에 보고되어 구축된 유전체 데이터 베이스를 통해, 해당 변이가 실제로 질병을 일으키는 변이인지에 대해서 확인을 하고, 해당 결과가 NGS 검사 결과 보고서를 통해서 임상 의사에게 보고됩니다. 그러나, 이때 보고서의 다양한 변이 리스트를 보고, 실제로 환자에서 질병을 일으키는 유전자 이상이 무엇인지를 판단하는 것은 의사의 몫입니다.

이때 가장 중요한 것은 환자가 나타내는 임상 양상이 실제로 해당 유전자의 이상으로 발생하는 임상 양상과 일치하는가? 입니다. 나의 환자가 NGS 검사를 통해 확인된 유전형(Genotype)으로 인해 특정 유전자의 이상이 의심되고, 해당 유전자의 이상으로 알려진 질병 또는 임상 양상이 실제 나의 환자에서 나타나는 임상 양상(표현형, phenotype)과 일치하는가를 판단하는 전반적인 과정이 바로 G-P correlation이 되겠습니다. 원래는 해당 질병의 전문가가 종합적으로 판단하여야 하는데, 임상 유전학자들의 수는 매우 제한적이기 때문에, 환자의 주치의도 이러한 판단을 할 수 있어야 하기 때문에, 기본적인 유전학적 지식이 필수로 요구됩니다.

 

II. Genotype-Phenotype correlation의 접근 과정

NGS 검사를 통해 환자의 다양한 변이 정보를 얻었고, 임상 증상과 의심되는 질병도 있습니다. 이때 진단을 위한 마지막 퍼즐을 풀 차례입니다. 제일 먼저 할 과정은 환자에서 검출된 병적 변이에 의해서 실제로 보고된 임상 양상과 질병이 무엇인가를 확인하는 것입니다. 다양한 데이터 베이스가 있으나, 가장 광범위하고 무난하게 활용할 수 있는 곳은 아래의 두곳입니다. 아래 사이트에서 가장 먼저 확인해야할 것은 유전 양식(AD, AR, XLD, XLR 등등)과 질병을 일으킨 것으로 알려진 병적 변이에 대한 정보 입니다.

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  • Online Mendelian Inheritance in Men (OMIM) : 사람의 유전질환들에 대한 다양한 데이터를 제공하기 위해 만들어졌습니다. 유전 양상과 대표적인 케이스 논문들에 대해서 바로 링크를 제공하기 때문에 유용합니다.
  • Gene Reviews : 좀 더 다양한 임상 양상들에 대해서 유전자 단위로 좀 더 상세하고 종합적으로 서술되어 있어, 배경 지식을 얻는데 더 좋습니다.

위의 사이트에서 우리 환자에서 검출된 유전자로 검색을 해서, 실제로 어떤 질병과 임상 양상이 보고되었었는가를 확인합니다. 또한 해당 유전자가 나타내는 임상 양상의 특징이 무엇인지를 파악해야합니다.

 

III. Genotype-Phenotype correlation이 안될 경우의 해석법

위와 같은 과정을 여러번 거치다 보면 다양한 상황에 마주하게 됩니다. 실제 병적 변이도 확인하고, 임상 양상도 잘 일치해서 환자를 진단하면 가장 좋겠지만, 여전히 모호한 경우를 많이 마주하게 됩니다.

  • 유전 양식이 잘 일치하는가? : 환자에서 변이가 homozygote 인지, heterozygote인지 그리고 알려진 질병 발생이 상염색체 우성 (AD)인지 상염색체 열성(AR)인지 잘 살펴본다. AR로 알려진 질병은 경우에 따라서 Compound heterozygote의 가능성도 있으므로, 추가적으로 다른 변이도 검출되지 않았은지 따져 본다.

> [유전학 중요개념 정리] Compound Heterozygote

  • 임상 양상과 해당 유전자가 의심되지만, 환자에서 검출된 변이가 실제로 병적 변이인지 모호한 경우: 1) 변이 빈도를 확인한다. : 인구 집단에서 흔한 변이이면 크게 의미가 없다. > 매우 드물거나 보고된 적이 없는 변이의 경우, 2) 환자의 부모에서 해당 변이 존재 유무를 확인하는 가족 검사를 실시한다. 만약 부모도 같은 변이를 가지고 있고 정상이라면, 질병과 관계가 없을 가능성이 높다. 그러나 일부는 투과도 (Penetrance)가 100%가 아니기 때문에 항상 그런 것은 아니다. 3) 관련 논문을 검색한다. > 논문을 잘 찾아보면 최소한의 실마리를 얻을 수 있다.

 

Genotype-Phenotype correlation 과정 자칫 환자를 잘못 진단하는 결과를 일으킬 수 있기때문에 매우 중요한 과정입니다. 그러나 이러한 과정을 통해 NGS 검사 결과를 적절히 해석하고 임상 진료에 활용하는 의사는 매우 제한적입니다. 임상 진료 현장에서 많은 의사들이 이러한 유전체 데이터를 활용하여 환자들을 적절히 진단하고 치료 하기를 소망합니다. 위에서 언급한 것 외에도 다양한 접근법이 있을 수 있으나, 분량이 너무 길어지기 때문에 이번 포스팅은 여기서 마무리하도록 하겠습니다.