오늘은 어제 소개해드렸던 PGRN (Pharmacogenomic Research Network)에서 진행 중인 프로젝트 중 하나인 F-CAP(Functionalization of Variants in Clinical Actionable Pharmacogenes)에 대해서 소개하고자 합니다.
최근 유전자 시퀀싱 기술의 발달로 개인별로 많은 차이를 보이는 SNV (Single Nucleotide Variant)를 가진다는 것을 알게 되었고, (사실 전체 염기서열에 비하면, SNV의 비율을 매우 적은 편이긴 합니다만,) 약물 대사에 관여되는 단백질을 coding 하는 유전자의 변이가 결국 약물의 농도나 반응, 부작용 등에 관여하는 것이 밝혀지면서 약물 유전체학의 연구는 이쪽으로 집중되고 있습니다. 특히 최근에는 약물 대사 관련 유전자들을 한번에 검사 가능한 NGS 패널도 개발되면서, 많은 변이들을 한번에 찾아낼 수 있게 되었죠.
F-CAP 프로젝트는 다음과 같은 5가지 단계로 기획되어 있습니다.
- Target Gene Prioritization: 약물 대사와 유전자 관계가 명확하며, 임상적 의의가 큰 CPIC Level A 약물-유전자 쌍에 대해, 우선적으로 연구를 진행하고 있습니다.
- Large-Scale Functional Assays: 모든 유전자 변이에 대해서 기능 검사를 해야하기 때문에, 매우 큰 스케일의 검사를 효율적이고 빠르게 시행할 수 있는 기술을 개발하고 적용해야 합니다.
- Variant Impact Score Calculation: 위에서 측정한 검사 결과를 토대로, 변이가 실제 정상에 비해 어느 정도의 영향을 미치는지를 표준화된 score로 계산해냅니다.
- Impact Score Validation: 이렇게 얻어낸 스코어를 통해 예측한 결과가 실제 임상 데이터에 유용하게 쓰일 수 있는지를 검증합니다.
- Data dissemination: 유전자 변이와 스코어를 하나의 커다란 데이터베이스로 구축하여, 누구나 열람할 수 있도록 합니다.
한 가지 더 부연 설명을 추가하면, 2017년 3월 현재 CPIC 가이드 라인에서 유전자와 약물 대사 간의 명확한 관계가 입증된 쌍은 위의 16쌍이며, 계속적으로 추가가 되고 있습니다. 특히 약물 대사의 많은 부분은 Cytochrome P450이 관여하기 때문에, CYP 관련 유전자들이 많은 것을 볼 수 있습니다. 즉 F-CAP 프로젝트의 1단계는 CYP 관련 유전자에 대해서, 얼마나 효율적으로 모든 변이의 기능 변화를 측정하는가 하는 방향으로 진행될 것을 예상할 수 있습니다.
F-CAP 프로젝트는 현재 진행형이며, 아마 조만간 관련 논문이 나올 것으로 생각됩니다. 약물 유전자 기능 지도가 완성되면, NGS 검사를 통한 개인의 변이 검사 및 이를 임상에 활용하는 측면에서도 많은 도움이 기대가 됩니다. 또한 정밀 의료 실현의 측면에서도 약물 유전자 뿐 아니라 여러 질병 유전자들에 대해서도 비슷한 연구가 활발히 진행되어, 많은 유전자-형질 및 기능 관계가 밝혀지기를 기대합니다. 다음 번 포스팅에서는 실제로 이러한 연구가 진행된 사례와 그 연구 방법론에 대해서 글을 써 보도록 하겠습니다.
[참고 문헌]
Bush, William S., et al. “Genetic variation among 82 pharmacogenes: The PGRNseq data from the eMERGE network.” Clinical Pharmacology & Therapeutics 100.2 (2016): 160-169.
두마디 정밀의료 