약물유전체 Annotation tool: PharmCAT

제가 있는 연구실의 주요 연구 테마는 약물 유전학인데, 저는 어쩌다 보니 운이 좋게도 암종 (Cancer), 선천성 희귀 유전 질환 (Rare Disease), 약물유전체 (Pharmacogenomics) 시퀀싱 데이터를 모두 분석할 기회가 있었습니다. 사실 이 3가지 분야는 유전체 기술을 통한 정밀 의료 실현을 위해 연구자들이 집중하고 있는 주요 카테고리인데, 공통점도 있지만 성격이 많이 다릅니다. 특히, Cancer, Rare Disease와 구분되는 Pharmacogenomics의 가장 큰 차이는 연구 집단이 환자가 아닌 정상 일반인이라는데 있습니다. 이 차이점은 Variant interpretation 접근 과정에서도 큰 차이를 보이는데, 1) 일반적으로 환자의 원인 변이를 찾을 때, Allele Frequency에 의한 variant filtering을 통해 rare variant를 찾는 것 뿐 아니라, 인구 집단에 따른 Common variant도 무시하기가 어렵고,  2) 약물 대사와 관련된 유전자의 발현은 다양한 요소에 영향을 받기 때문에, 한 두개의 유전형으로 기능을 평가한다는 것이 거의 불가능합니다.

이러한 유전체 정보를 통합적으로 활용하기 위해서, 다양한 변이에 기반한 약물 유전형을 annotation 하기 위한 도구가 개발되고 있는데, 이름하여 PharmCAT (Clinical Annotation Tool) 이라고 부르게 되었습니다. 일반적으로 시퀀싱 정보는 이전에 언급한 Annovar를 이용하여, Annotation을 진행하지만, 약물 유전학적 접근에서는 annovar의 annotation 정보로는 임상적인 활용까지 부족한 부분이 많은 것이 사실입니다. 그래서 이번 포스팅에서는 다른 유전체 정보와 구분되는 약물 유전체 정보의 특성과 PharmCAT의 개발 상황에 대해서 정리해보고자 합니다.

관련 포스팅 보기>

약물유전체학 연구 네트워크: PGRN

CPIC Guideline: 유전체 정보를 활용한 약물 처방에 관한 임상 근거 지침

약물 유전체 연구가 어려운 이유

Annovar: Population frequency, in-silico prediction tool 및 기타 database 활용

Haplotype 의미와 Linkage Disequilibrium (LD), Haplotype Phasing 검사 방법

 

다양한 약물 유전자의 변이와 조합, Haplotype status

CYP2C19

발생 과정에서 핵심적인 역할을 하는 유전자는 상대적으로 변이가 적습니다. 그에 비해 약물 유전자는 주변 환경과 식이 등의 영향을 받아서, 인종과 개별에 따라서 매우 다양한 변이를 가지고 있습니다. 대표적인 예로, 96%의 사람들이 중요한 약물 유전자들인 CPIC-Level A 유전자들에 최소 1개 이상의 변이를 가진 것으로 보고되고 있습니다. 이러한 변이의 수 뿐만 아니라, 배수체 (Haplotype, Diploid n = 2) 상태에 따라, 변이가 cis- 또는 trans- 위치인지에 따라서 다양한 조합이 존재하게 됩니다. 위의 그림은 이러한 변이의 종류와 조합에 따른 CYP2C19 유전자의 약물 유전형 상태를 나타내고 있습니다. 단순히 시퀀싱 데이터를 통해서, 개인의 약물 유전형을 추정하는 것이 쉽지 않은 이유입니다. 더불어 약물 유전자들의 경우에는 Star nomenclature를 통해서, 유전형을 표시하는데 시퀀싱 데이터에서 바로 Star allele (ex> *1A, *2B, *3 등등)로 읽어 들이기가 쉽지 않습니다.

약물 유전자 변이와 유전형에 대한 Star nomenclature 정보 보기>

https://www.pharmvar.org/

 

PharmCAT Project

PharmCAT

PharmCAT은 위와 같은 어려움을 극복하여, 시퀀싱 데이터를 통해 개인별 약물 유전형을 추정하고, 최종적으로는 그에 맞는 약물 처방 가이드 라인을 제공하여, 정밀 의료를 현실화 하려고 하는 프로젝트입니다. 일반적인 Annotation 과정 외에도 Haplotype 정보를 통합한 약물 유전형 추정 및, 이를 통합한 약물 처방 가이드 라인 제공이 합쳐진 Pipeline을 구축하는 것이 목표입니다. 현재는 아직 개발 단계의 테스트 버젼만 제공하고 있으나, 곧 어느 정도의 파이프 라인이 구축되지 않을까 생각됩니다. 다만, 아직까지는 약물 유전형에 따른 충분한 임상 정보와 가이드 라인이 구축되어 있지 않아서, 약물 유전체 연구가 더 활발하게 이루어져야 진정한 의미의 정밀 의료가 실현 될 수 있지 않을까 생각됩니다.

 


[References]

Sangkuhl, Katrin, et al. “Pharmacogenomics Clinical Annotation Tool (Pharm CAT).” Clinical Pharmacology & Therapeutics (2019).

Sangkuhl, Katrin, et al. “Pharmacogenomics Clinical Annotation Tool (Pharm CAT).” Clinical Pharmacology & Therapeutics 107.1 (2020): 203-210.

Kalman, Lisa V., et al. “Pharmacogenetic allele nomenclature: international workgroup recommendations for test result reporting.” Clinical Pharmacology & Therapeutics 99.2 (2016): 172-185.


PharmCAT Web-sources:

http://pharmcat.org/

https://www.pharmgkb.org/page/pharmcat

https://github.com/PharmGKB/PharmCAT

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펜벤다졸 (Fenbendazole), 개구충제의 항암효과 이슈에 담긴 약물 유전학

사실 저는 블로그에는 될 수 있는대로, 미디어에 소비되는 이슈가 되는 내용에 대해서는 쓰지 않으려고 합니다. 그러나 이럴 때 일수록 올바른 정보를 전달하는 것도 중요하고, 마침 이번 이슈는 여러가지 배경 속에 약물 유전학적 내용이 담겨 있는 사안인 것 같아, 관련 내용을 블로그 글로 정리해보고자 합니다.

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최근에 유튜브 또는 블로그를 통해, 말기 암 환자들이 개구충제로 쓰이는 펜벤다졸 (Fenbendazole, 제품명 Panacur)을 복용하고 암이 완치되었다는 다양한 후기가 올라오면서, 이에 대한 효능, 효과에 대한 논란이 일고 있습니다. 사실 개구충제를 항암제로 쓴다는 얘기만 들었을 때는 무슨 허무 맹랑한 이야기인가 싶었는데, 전혀 근거가 없는 내용은 아니라서 관련 내용들을 먼저 정리해보도록 하겠습니다.

 

I. Fenbendazole은 어떤 약인가?

Fenbendazole은 개구충제로 알려져 있지만, 작용 기전은 micro-tubule의 형성을 방해하는 작용을 한다고 해서, Anti-mitotic drug 또는 Benzimidazoles 계열 약물로 분류합니다. 사실 임상적으로 더 중요한 약물은 MebendazoleAlbendazole로, 1970년대에 출시되어 현재에도 사람에서 구충약으로 사용되고 있습니다. 작용 기전은 모두 진핵 생물인 기생충의 세포 분열 과정에서 Micro-tubule의 형성을 억제하여, 효과를 나타내는 것으로 되어 있습니다.

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[다양한 Benzimidazole 계열 약물의 구조] Fenbendazole은 개와 같은 동물에서, Mebendazole과 Albendazole은 사람에서 구충약으로 쓰이고 있습니다.
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[Anti-microtubule drug의 작용 기전] 세포 분열 과정에서 핵심적인 micro-tubule의 형성을 억제하여, 세포 분열을 차단하는 역할을 합니다.

 

II. Fenbendazole의 항암 효과

사실 위에서 언급된 작용 기전을 살펴보면, Fenbendazole이 세포 분열이 빠른 종양에 작용하여, 증식을 억제하는 항암 효과를 나타낼 가능성을 유추해 볼 수 있습니다. 실제로 Anti-mitotic drug에 속하는 비슷한 계열의 약물인 Taxol (Docetaxel, Paclitaxel 등)Vinca Alkaloid (Vinblastine, Vincristine 등)는 임상적으로 항암제로 사용되고 있습니다. 기생충이나 암 세포 모두 일반 세포에 비해, 분열 속도가 빠른 편이고 세포 분열에는 공통적으로 Micro-tubule 형성이 필수적이기 때문에, 작용을 나타낼 수 있기 때문입니다. 그러나 이러한 약물은 종양에만 특이적으로 작용하는 것은 아니기 때문에, 세포 분열이 활발한 조직에 공통적으로 작용하여 다양한 부작용이 우려되는 것도 사실입니다.

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실제 임상적으로 사용되는 Anti-mitotic drug 계열의 항암제와 종류와 적응증 및 부작용

 

아래 표는 Anti-mitotic drug로 개발되어 실제 임상 시험을 거친 몇가지 신약 후보 물질에 대한 결과를 보여주고 있습니다. 다만, 대부분 임상 1상 또는 2상에 머물러 있고, 작용 기전상 암세포 특이적으로 작용하는 것이 아니기 때문에 다양한 부작용들이 보고되고 있는 것을 알 수 있습니다. 특히, 세포 분열이 활발한 골수의 증식도 억제하여 호중구 감소증 (Neutropenia)과 같은 부작용을 공통적으로 보고하는 것이 눈에 띕니다.

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[항암제로 개발 중인 Anti-mitotic drug 계열의 후보 물질과 임상 시험 결과]

 

III. 항암제로의 활용 및 임상 시험 현황

위의 내용들을 정리하면, Fenbendazole은 약물의 작용 기전 상 항암 효과를 보일 가능성은 있으나, 아직까지는 사람에서의 안전성 및 유효성에 대해서는 충분히 연구된 바가 없다는 것입니다. 따라서, 사람에서의 안전성에 대해서는 이미 구충제로 이용하면서 안전성이 입증된 MebendazoleAlbendazole이 있기 때문에, 최근에는 Mebendazole을 항암제로 이용하기 위한 몇몇 임상 연구가 진행되고 있습니다. 특히, 교모 세포종 (Glioblastoma Multiforme)에서 Mebendazole이 효과를 보였다는 논문이 보고된 이후, 미국의 NIH Clinical Trial에는 소아 뇌종양에서의 Mebendazole의 임상적 안전성 및 유효성을 입증하기 위한 임상 1상 연구가 등록되어 진행되고 있습니다. 해당 임상 시험은 임상 1상이고, 2022년까지로 진행 예정으로 되어 있는 것을 봤을 때, 충분한 임상 근거 자료가 쌓이기 까지는 아직 시간이 필요할 것으로 보입니다.

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[교모세포종에서 Mebendazole의 효과를 보고한 논문] Neuro-Oncology 13(9):974–982, 2011.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02644291

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IV. Fenbendazole 이슈에 담긴 약물 유전학

마지막으로 최근 이슈에 담긴 약물 유전학적인 배경을 언급하고 글을 마치고자 합니다. 사실 암 환자에 대한 치료는 표준 치료 지침 (NCCN Guideline) 이 수립되어 있어, 대부분의 의사는 이를 기반으로 환자를 치료 하게 됩니다. NCCN Guideline은 무수히 많은 임상 보고와 임상 시험 결과 등을 기반으로 하여, 전문가 집단의 논의를 통해 현재까지 최적의 치료법으로 확립된 암종별 치료 지침을 제공하기 때문에, 의사는 이를 기반으로 환자를 치료하게 됩니다. 이러한 치료 전략은 암종의 종류와 분자 유전학적 검사에 따라 점차 세분화되어 가고 있긴 하지만, 아직까지는 대부분 통계에 기반한다는 한계점이 있습니다.

가령, 100명의 암환자가 있다면, 그동안 5~60명의 대다수에 효과적이라고 보고된 전략이기 때문에, 일부 소수의 환자는 소외될 수 있다는 한계점이 있습니다. 이러한 한계점을 보완하기 위해, 정밀 의료 시대의 개인별 맞춤 치료 (Personalized Medicine)는 개개인의 암종에 나타난 분자 유전학적 변화에 기반한 최적의 치료 전략을 제시하려고 하는 움직임입니다. 다만, 이러한 연구가 시작된 것이 매우 최근이기 때문에, 아직까지 충분한 자료와 근거가 쌓인 경우가 제한적입니다.

관련 포스팅 보기>

약물 유전학은 왜 정밀의료에서 중요한가?

신약 개발과 임상 시험, 그리고 시판 후 조사

면역 항암제, Immune checkpoint inhibitor의 원리 및 종류

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NCCN 가이드 라인은 암종에 따른 최적의 치료 지침을 제공하고 있으며, 대부분의 치료는 해당 치료 지침에 근거하고 있습니다.

 

Fenbendazole 논란도 기존의 표준 치료에는 반응이 없으나, Fenbendazole에는 효과를 보인 매우 소수의 사람들(Exceptional responder)이 SNS에 해당 효과를 보고하면서 나타났을 가능성이 큽니다. 비슷하게, 최근에 이슈가 되었던 면역항암제 (Immune Checkpoint Blockade)의 경우에도 실제로 반응성이 있는 환자들의 비율은 매우 제한적이지만, 반응성이 있는 경우에는 매우 효과적으로 나타났기에, FDA에서는 반응성을 보일 것으로 예측되는 인자를 가진 사람에서만 제한적으로 처방하도록 권고하고 있습니다. 과거의 NCCN 가이드라인에 면역 항암제와 관련된 언급이 없었으나, 최근 몇몇 암종에서는 치료 가이드 라인이 수립되었습니다.
면역항암제와 달리, Fenbendazole은 더더욱 사람에서 안전성이 입증된 바가 없는 약물이고, 효과를 보이는 경우도 매우 제한적일 것으로 예상됩니다. 물론 환자의 입장에서 마지막으로 지푸라기를 잡는 심정을 이해 못하는 바는 아니지만, 약으로 인한 부작용 및 적절한 치료법으로 효과를 볼 수 있는 환자들이 겪을 사회 경제적 비용 등을 고려하면, Fenbendazole의 임의 복용은 매우 위험한 선택이라고 봅니다. 다만 최근의 이슈를 통해 볼 수 있듯이, 기존의 치료법에 효과를 보지 못하는 다양한 암 환자들에게 최적의 맞춤 치료를 제공하는 것이 얼마나 중요한지 다시 한번 살펴보게 됩니다. 특히, Mebendazole의 경우에는 아직 충분한 임상 연구 자료가 확립되지 않았지만, 만약 현재 진행되고 있는 임상 시험에서 효과를 보여, 충분한 근거가 확립된다면 추후에 NCCN 가이드라인에 포함될지는 아무도 모르겠습니다. 이처럼 앞으로의 연구 방향 및 임상 시험은, 개개인의 환자들이 혜택을 볼 수 있는 치료법을 선별하고, 이에 따라 최적의 치료 전략을 수립하는 방향으로 진행될 가능성이 높습니다.

 

[References]

Microtubule-Function-Affecting Drugs. In: Mehlhorn H. (eds) Encyclopedic Reference of Parasitology. Springer, Berlin, Heidelberg

Jackson, Jeffrey R., et al. “Targeted anti-mitotic therapies: can we improve on tubulin agents?.” Nature Reviews Cancer 7.2 (2007): 107.

Bai, Ren-Yuan, et al. “Antiparasitic mebendazole shows survival benefit in 2 preclinical models of glioblastoma multiforme.” Neuro-oncology 13.9 (2011): 974-982.

약물 유전체 연구가 어려운 이유

저는 작년 2월부터 1년 반정도의 기간을 약물유전체 연구를 하고 있습니다. 지도 교수님이신 이민구 교수님과 다양한 약물 반응에 대한 유전적 바이오 마커를 발굴하는 연구를 하고 있는데, 생각보다 쉽지가 않고, 좋은 결과가 나오지 않고 있습니다. 그에 비해 최근에 선천성 기형의 일종인 두개골 조기유합증이라는 희귀질환에 대해 성형외과 및 신경외과와 공동연구에도 참여하고 있는데, 많은 환자들의 유전적 원인들을 확인할 수 있었습니다. 유전적 소인과 형질 간에는 어떠한 연관이 있는 것일까요? 이번 글은 흔히 말하는 Common diseaseRare disease 의 차이와 더불어, 지난 1년반정도의 기간을 약물 유전체 연구를 하며 느낀 점들과 왜 약물 유전체 연구가 어려운지에 대해서 정리해보고자 합니다.

기본적으로 약물 유전체 연구는 크게 여러 사람들이 동일한 약물을 먹었을 때 혈중 유효 농도가 다양하게 나타나는 것에서, 어떤 유전적 차이가 이러한 약물 대사에 기인하는지부작용 발생 유무의 위험도를 예측할 수 있는 유전적 바이오마커가 있는지에 관심을 갖춰 연구되고 있습니다.

관련 포스팅 > 약물 유전학은 왜 정밀의료에서 중요한가?

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I. 약물 반응은 복합 형질 (Complex trait)이다 : 기본적으로 약물의 대사 과정에는 다양한 약물 효소가 관련합니다. 또한 약물이 흡수되어 배출되기까지의 대사 과정 (ADME) 또는 약동학 (Pharmacokinetics) 과정에는 다양한 요소들이 관여하기 때문에, 한 두가지 유전적 소인이 형질에 결정적 차이를 나타내기 어렵습니다. 복합 형질로 가장 많이 연구되는 질병 중 하나가 2형 당뇨병 (Type 2 Diabetes mellitus; T2DM)인데, 당뇨병 발생의 원인과 그 유전적 요인에 대해서 많은 연구가 진행되었지만 여전히 속 시원한 유전적 원인에 대해서는 알지 못하고 있습니다. 특히 이러한 복합 형질에서 발굴된 유전적 마커들은 형질의 차이에 기여하는 정도가 매우 작아서, 대부분의 효과 크기 (Effect size)가 매우 작습니다. 그래서 그나마 연구가 잘되고 결과가 잘 나오는 것은 효과 크기가 매우 큰 한 두가지의 유전적 인자가 약물의 부작용 발생 유무에 영향을 미치는 경우입니다.

II. 약물 반응의 측정 자체가 어렵다 : 체내 약물 대사능에 영향을 주는 유전적 인자를 확인하고자 하는 연구의 경우, 일단 환자에서 해당 약물 농도 측정 자체가 매우 어렵습니다. 현실적으로 환자들에게는 의사들이 체중이나 대사능 등을 고려하여 약을 처방하기 때문에 복용한 약물의 양도 간격도 전부 달라지게 되며, 약물 농도라는 것도 매우 변동성이 심하기 때문에 언제 채혈하였는지, 다른 약과 함께 복용하였는지 (drug-drug interaction), 음주 & 흡연 여부, 성별 등 다양한 요소에 영향을 받게 됩니다. 기본적으로 이러한 요소들에 대한 명확한 통제가 어렵고, 보정을 한다고 하더라도 그 측정 약물 농도가 명확하게 그 사람의 약물 대사능을 대변하지도 못합니다. 즉, 처음부터 얻어지는 정보 자체에 매우 큰 변동성이 있기 때문에 해당 데이터와 유전적 정보 간의 연관성을 찾으려고 해도, 그 영향이 명확하게 큰 경우가 아니면 연관성을 찾기가 매우 어렵습니다.

III. 약물 대사 경로에는 다양한 대체자가 존재한다. : 이 세상에는 정말로 다양한 약물이 존재합니다. 기본적으로 약물은 간에서 대사되어 신장을 통해 배설된다고 알려져 있습니다만, 약물 개별로 보면 어떤 약물이 정확하게 어떠한 효소에 의해 대사되어 어떠한 형태로 배설되는지, 명확하게 알려져 있는 약물은 그리 많지 않습니다. 희귀 질환의 경우에는 생명에 필수적인 역할을 하는 어떠한 유전자에 문제가 생겨서 바로 질환으로 나타나는 경우가 많습니다. 이는 해당 유전자가 만들어내는 단백질이 중요한 역할을 하고, 다른 유전자가 대신 기능을 해주지 못하기 때문입니다. 반면에 약물 유전자가 만들어내는 약물 효소의 종류는 워낙 다양해서 한 두가지 효소에 문제가 생긴다고 하더라도, 비슷한 다른 효소가 이러한 역할을 대신해주게 됩니다. 그리고 대사 경로 자체가 한가지 방향으로만 정해져 있는 것이 아니라, 어떠한 길이 막히면 다른 길로 돌아갈 수 있는 대체 경로가 존재하게 됩니다. 즉, 약물 대사능은 한가지 유전자와의 1:1 대응이 아니라, 다수의 효소들이 관여하여 복합적으로 나타나기 때문에 동시에 고려해야할 요소들이 많아지게 됩니다. 이를 유전학적으로 나타내보면 다음과 같습니다.

  • A number of isoforms (e.g. Cytochrome P450 family, GST family)
  • Many different transcription mode in a single gene: alternative splicing

 

IV. 연구 방법의 한계 : 유전적 바이오 마커 발굴의 연구 방법으로 많이 사용하고 있는 것이 SNP array chip 또는 NGS를 통한 시퀀싱입니다. SNP array는 주로 GWAS 연구에 사용하기 때문에 인구집단에 흔하게 존재하는 common variant 연구에 사용하고, NGS 시퀀싱은 유전자의 개별 변이까지 모두 확인하기 때문에 rare variant 발굴에 사용하게 됩니다. 그러나 두 연구 방법 모두 한계가 있습니다. 앞에서 언급한 것처럼 복합형질에서 common variant는 그 효과 크기에 대부분 매우 작기 때문에 GWAS 연구로는 새로운 마커의 발굴이 쉽지 않은 편입니다. 반면 Rare variant 발굴에 유리한 NGS 방법으로는 rare variant를 발굴하여도 그 변이의 해석이 쉽지 않고, 더불어 통계적으로 의미 있는 결과를 얻기 위해 필요한 n수가 매우 커서 현실적으로 연구가 어렵게 됩니다.

관련 포스팅 >

[유전자칩 비교] SNP array와 array CGH, 그리고 한국인칩

전장 유전체 연관 분석, GWAS란 무엇인가?

유전자 변이의 해석: 대용량 기능 검사의 필요성

위에서 언급한 여러가지 이유들로 인해, 약물 유전체 연구는 정말 어려운 분야인 것 같습니다. 하지만 다른 한편으로는 정밀의료 분야의 발전으로 가장 많은 사람들이 혜택을 볼 수 있는 분야도 약물과 관련된 분야이기 때문에, 그만큼 의미가 크다고 할 수 있겠습니다. 이러한 여러가지 어려운 점에도 불구하고, 열심히 노력하고 있는 연구자들이 함께 좋은 연구가 나올 수 있었으면 하는 바람입니다.

약물유전체학 연구 네트워크: PGRN

오늘은 약물 유전학 분야에서 정밀 의료 실현을 위해 연구와 노력을 이어가고 있는 약물유전체학 연구 네트워크 (Pharmacogenomic Research Network; PGRN)에 대해서 소개하고자 합니다. 사실 이 연구 네트워크를 소개하는 이유에는 크게 2가지 이유가 있는데, 우선 제가 현재 약물 유전체학을 공부하기 때문이기도 하거니와 당장 정밀 의료의 실현을 위한 최전선에서 노력하고 연구하고 있는 사람들이기 때문입니다. 더불어, 아직 우리나라에서는 PGRN에 포함되어 연구를 하고 있는 연구자가 거의 없고, 정밀 의료 실현을 위한 약물 유전체학의 중요성에 대해서도 외국에 비해서 관심이 너무 적기에, 우리나라에서 많은 관심과 연구가 있기를 바래봅니다.

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[PGRN 홈페이지] 약물 유전체학 관련 연구를 하는 사람들이 서로 연구를 공유하고, 시너지를 일으켜 정밀의료의 실현을 위해서 노력하고 있습니다.
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PGRN의 identity를 잘 보여주는 문장이라 가져왔습니다. 약물의 치료 효과와 부작용과 관련된 유전적 차이 (genomic variation)를 연구하여 정밀 의료의 실현을 목표로 하는 연구자 네트워크라는 것을 알 수 있습니다. 한 가지 눈여겨 볼 점은 이 연구자 네트워크에 단순히 약물 유전체 전공자만 있는 것이 아니라, 다양한 전공의 연구자들을 포용하고 서로 연구에 시너지를 내고 있다는 점 입니다. 또한 연구자들 간의 활발한 교류를 위해서 구축된 네트워크가 서로 윈-윈 할 수 있는 매우 긍정적인 방향으로 진행 중이라 것도 부러운 점이 많습니다.

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위에는 PGRN 주도로 진행되었던 또는 진행되고 있는 연구를 바탕으로 구축된 연구 Resource들입니다. 단순히 하나의 연구에서 끝나는 것이 아니라, 연구의 효용성을 극대화하고 실제로 적용하는데까지 필요한 모든 하나 하나의 세부 단계들을 생각하고 구축해가고 있다는 점이 정말로 부러운 점입니다. 사실 정밀 의료를 실현하기 위해서는 그 것을 뒷받침할 수 있는 연구 결과도 중요하지만, 연구 결과를 통해 도출한 지식들은 잘 엮고 실제 임상 환경이나 사회에 적용하기 까지도 많은 노력이 필요하게 되는데, PGRN의 연구자들은 이 점에도 많은 공을 들이고 있는 모습이 보입니다. 사실 세부적인 프로젝트 소개나 구성원, 약물 유전체 데이터 베이스 등 소개해야할 내용이 많지만, 이번 글은 간단히 PGRN을 소개하는 것에서 마무리하고자 합니다. 연구자들 부터 일반 대중까지 정밀 의료 실현을 위한 이해와 공감대가 형성되기를 바라며, 오늘 글은 이것으로 마치겠습니다.

 

약물 유전학은 왜 정밀의료에서 중요한가?

앞선 글 보기 -> 블로그를 시작하며..

앞선 글에서 소개했던 오바마 대통령이 발표한 PMI (Precision Medicine Initiative)의 짧은 한 단락에도 약물 유전학(Pharmacogenetics)이 정밀 의료에서 왜 중요한지가 분명하게 드러납니다.

“환자의 유전적 정보를 이용하여, 개인에게 맞춘 최적의 약물 치료를 시행한다.”

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개개인의 사람들은 외모, 행동, 가치관이 다른 것 처럼 약물에 대한 반응이 모두 다릅니다. 동일한 약을 같은 용량으로 처방하여도, 어떤 사람에게는 처방한 용량이 과용량이어서 약물 부작용이 발생하기도 하고, 어떤 사람에게는 전혀 효과가 없기도 하죠. 약물 유전체학은 유전학을 토대로 이러한 약물 반응을 예측하는데 그 목표가 있습니다. 따라서 약물 유전체학은 정밀 의료의 실현을 위한 하나의 중요한 축을 담당하고 있다고 볼 수 있겠습니다.

더 세부적으로 살펴보면, 약물 유전체학의 연구 목적은 다음과 같습니다.

  1. 약물 독성 부작용의 예측 및 예방 (Prevention of Adverse drug event): 약은 어떤 한계 용량 (최소 독성 용량, minimal toxic concentration)을 넘어서는 순간 우리 몸에 독성 작용을 일으킬 수 있습니다. 안전한 약물 사용을 위해서 유전 정보를 토대로 부작용을 예측하고 예방하는 데 그 첫번째 목표가 있습니다.
  2. 약물의 유효성 및 최적의 처방 용량 수립 (Drug efficacy and optimization of dose): 개인별로 같은 양의 약을 복용하더라도 체내 농도는 모두 다르게 됩니다. 경우에 따라서 어떤 사람은 약효가 나타나기 위한 최소 농도(minimal therapeutic concentration)에 도달하지 못하는 경우도 있고, 유전적 원인에 의해서 약물이 전혀 듣지 않는 경우도 발생합니다.
  3. 약동학 및 약력학 예측: 신약 개발 및 임상 시험에 있어서 약동학 및 약력학은 매우 중요합니다. 앞서 언급한 두가지와 크게 다르지 않지만, 약물 유전체학은 새로운 약을 개발하고 약물의 유효성과 안전성을 평가하는 임상 시험에 있어서도 고려되는 매우 중요한 분야라고 할 수 있겠습니다.

약물 유전학은 크게 위와 같은 공통된 연구 목적을 가지고, 다양한 약물과 유전자 간의 관계를 밝혀가고 있는 학문입니다. 마지막으로, 오늘 글은 이러한 학문적 토대에서 실제로 약물 유전체학을 바탕으로 정밀 의료를 실현하기 위해 노력하고 있는 CPIC을 소개하면서 글을 마치고자 합니다.

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CPIC 홈페이지

CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementations Consortium)은 약물유전학에서 밝혀진 연구 성과를 실제로 임상 현장에 적용하기 위한 연구자들의 국제 콘소시움입니다. CPIC에서는 실제로 임상 근거가 명확한 약물 유전자와 약물 쌍을 선정하여, 해당 약물 처방 시 유전자 검사 및 이를 바탕으로한 권장 처방 용량에 대한 가이드 라인을 제시하고 있습니다.

CPIC 가이드라인 자세히 보기 -> CPIC Guideline: 유전체 정보를 활용한 약물 처방에 관한 임상 근거 지침

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CPIC에서는 약물과 관련 유전자 쌍에 대한 연구를 바탕으로 임상적 근거 수준을 분류하여, 실제 임상 현장에서 약을 처방할 때 어떻게 해야하는 지에 대한 가이드라인을 제시하고 있습니다.

현재까지 약물과 관련 유전자 간의 관계가 명확히 밝혀져 임상적 유용성이 입증된 약물-유전자 쌍은 많지 않습니다. 앞으로도 더 많은 연구가 필요한 이유입니다. 그러나 지금도 많은 연구자들은 정밀 의료의 실현을 위해 노력하고 있으니, 언젠가는 다음과 같은 날도 올 것으로 생각됩니다.

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