Complex molecular alterations involving chromosome 8p uniparental disomy : lessons and implications on clinical practice and research
일시: 2020년 11월 18일 (수), 12:40~13:20
두개골 조기 유합증 관련 연구를 하면서 발견한 재미난 케이스인데, Case report 논문이라도 작성해야지 하다가 우선순위에서 밀리면서 벌써 2년이 넘어가네요. 이 케이스를 보면서 상당히 많은 걸 공부하고 배웠는데, 마침 지난번에 불러주셨던 차병원 희귀질환 센터 컨퍼런스 발표 기회가 있어서, 해당 케이스를 슬라이드로 정리해 보았습니다.
Novel 유전자를 발견한 것은 아니지만, UPD에 대한 이해, 염색체 구조 이상, Genotype-phenotype correlation, Exome sequencing을 전반적으로 모두 아우르는,= 임상 유전학을 공부하기 매우 좋은 케이스이기에, 관련 발표 자료 공유합니다. 강의 자료가 필요하신 분들을 위해 블로그에 업로드 합니다.
최근에 논문 작업때문에 블로그를 좀 소홀히 했는데, 어느새 방문자 수가 10,000명을 넘었네요. 그래도 제 블로그를 찾는 분들이 계신 것 같아, 최근에 공부했던 Copy neutral loss of heterozygosity (CN-LOH)에 대해 정리하는 포스팅을 남깁니다.
우선 단어의 의미를 살펴보면, CN-LOH는 앞선 포스팅에서 언급한 UPD와 의미가 동일합니다. 다만, UPD의 경우는 주로 선천적인 질환에서 세포 분열의 문제에서 일어난 상태를 나타낸다면, CN-LOH는 주로 후천적으로 획득된 상태를 가리킬 때 사용합니다. 따라서 주로 Cancer Genetics에서 연구가 많이 되어 있습니다.
[그림 1] 검사 방법별 염색체의 구조 변화 검출 가능 정도 비교. CN-LOH의 경우는 genotyping 정보가 필요하기 때문에 SNP array와 Whole genome sequencing 방법을 통해서만 검출이 가능한 것을 알 수 있습니다.
아래 그림은 이러한 CN-LOH의 type을 분류하여 나타내주고 있습니다. 발생되는 위치에 따라, 또는 염색체의 개수에 따라 분류가 되고, 이러한 상태가 발생하는 원인에 따라 세포 발생 초기 단계에서의 event 또는 인종적 차이에 따른 정상적인 존재 또는 암세포 발생에 따른 증식 등 원인도 다양합니다.
[그림 2] CN-LOH 또는 UPD의 타입에 따른 분류
이러한 CN-LOH는 다양한 기전에 의해서 발생할 수 있는데, 주로는 아래와 같은 과정에서 형성되는 것으로 생각되고 있습니다.
[그림 3] CN-LOH의 생성 기전. (A) 세포 분열 단계에서의 재조합 (B) 염색체 일부 소실 후 복구 과정에서 인접 상동 염색체를 복제하면서 발생[그림 4] CN-LOH에 의한 질병 발생 메커니즘CN-LOH이 발생할 경우, 만약 해당 영역에 위치한 유전자의 한쌍이 정상이고 한쌍이 병적 변이를 포함하는 경우였다면 원래는 정상 보인자로 존재해야할 사람이, 병적 변이를 포함한 부분이 복제되어 CN-LOH가 된다면 질병을 일으킬 수 있습니다. 또한 Genomic imprinting이라고 하는 기전을 통해 실제 발현이 되거나 억제되는 영역이 한쪽에만 존재하게 되는데, 이부분이 양쪽에 존재하게 되면, 유전자의 발현이 완전히 억제되거나 증폭되는 효과를 일으켜 역시 질병을 나타낼 수 있습니다. (그림 4. 노란색 영역)
관련 내용이 아주 많지만, 주요 Reference만 정리하고 오늘 포스팅은 여기까지하고 마치도록 하겠습니다.
[References]
O’Keefe, Christine, Michael A. McDevitt, and Jaroslaw P. Maciejewski. “Copy neutral loss of heterozygosity: a novel chromosomal lesion in myeloid malignancies.” Blood 2010; 115(14) : 2731–2739.
Conlin, Laura K., et al. “Mechanisms of mosaicism, chimerism and uniparental disomy identified by single nucleotide polymorphism array analysis.” Human molecular genetics 2010; 19(7) : 1263-1275.
이번 글은 유전체 각인 (Genomic imprinting)과 단친성 이염색체 (Uniparental disomy; UPD)의 개념을 정리하는 포스팅을 남기고자 합니다. 사실 전문의 시험 공부를 하면서도 이 두개념은 상당히 중요해서 많이 봤었던 기억이 남는데, 사실 족보로 공부하다보니 확실한 개념을 갖지 못했던 것 같습니다. 최근에 관심을 갖고 여러 논문을 보면서 관련 개념이 확실히 잡혀서 정리하는 차원의 포스팅입니다.
사실 저도 위 두 개념은 사실 단어의 의미가 낯설어서, 처음에 의미가 잘 와닿지 않았습니다. 그러나 NIH의 Genetic Home reference에 잘 정리된 글이 있어 쉽게 이해할 수 있었습니다. 먼저 개념의 이해를 위해서 단어의 뜻부터 살펴보겠습니다.
Genomic Imprinting: 유전체(Genome)에 새겨 넣다 (Imprint). Genomic imprinting은 일종의 표식을 남기는 행위인데, 그 유전자의 기원이 아버지로부터 온 것인지 또는 어머니로부터 온 것인지를 methylation (Epigenetic modification) 을 통해서 표지하는 것을 가리킵니다. 아직 이러한 유전체 각인의 정확한 이유와 메커니즘에 대해서는 정확히 알려져 있지 않지만, 이러한 표식은 특정 유전자에서는 부계 또는 모계로 부터 유전된 유전자만 발현이 되도록 조절하는 것으로 알려져 있습니다. 즉, 유전자 발현은 부모로 부터 온 두쌍의 유전자가 모두 발현되는 것인 일반적이지만, 몇몇 특정 유전자에서는 그 발현 패턴이 이러한 유전체 각인을 통해서 일어난다는 것이지요.
참으로 재미있는 현상인데, 아직까지 정확히 왜 몇몇 특정 유전자만 그렇게 되는지에 대해서는 명확하게 밝혀진 바가 없습니다. 아래 그림은 이러한 유전체 각인을 통해 유전자의 조절 과정을 보여주고 있습니다.
즉, 일반적인 과정에서는 양쪽부모로부터 한쌍씩 염색체를 받아야하는데, UPD는 세포 분열 과정에서의 이상 등으로 인해 염색체 두쌍이 모두 한쪽의 부모로 부터 (부계 또는 모계)로 받는 경우를 일컫습니다. 이러한 메커니즘에 의해 발생하는 대표적인 질병으로는 Angelman syndrome과 Prader-Willi syndrome이 알려져 있는데, 아래 그림은 이러한 질병이 UPD의 기전에 의해 발생하는 것을 보여주고 있습니다.
위의 두 메커니즘에 대해서는 아직 많은 연구가 필요한 상태이나, 현재까지 알려진 바로는 위의 예와 같은 유전적 질환의 발생과 암 발생에서도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.
Preece, Michael A., and Gudrun E. Moore. “Genomic imprinting, uniparental disomy and foetal growth.” Trends in Endocrinology & Metabolism 11.7 (2000): 270-275.
![[유전학 중요개념 정리] Copy neutral loss of heterozygosity (CN-LOH)](https://2wordspm.files.wordpress.com/2018/09/cn-loh3.jpg?w=825&h=510&crop=1)
![[유전학 중요개념 정리] Genomic imprinting and Uniparental disomy (UPD)](https://2wordspm.files.wordpress.com/2018/08/gr1.jpg?w=580&h=406&crop=1)
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