[유전학 중요개념 정리] Compound Heterozygote

최근 NGS 데이터를 필터링하다보니, 의학 유전학에서 매우 중요한 개념인 것 같아서 정리하는 포스팅을 남깁니다. “Compound Heterozygote (복합 이형접합자)“란 무엇이며, NGS 데이터를 분석할 때 왜 중요한가?

보통 멘델의 유전 법칙에 의하면, 유전 질환은 Autosomal Dominant (AD; 우성 유전) 또는 Autosomal Recessive (AR; 열성 유전) 방식을 따릅니다. 그 외에도 대표적으로 X-linked Dominant (XLD) 또는 Recessive (XLR) 방식의 성염색체 연관 유전 또는 모계 유전 방식의 Mitochondrial inheritance 등이 있습니다. 그리고 그 유전 방식을 따질 때는 보통 어느 한 지역 (loci)의 형질을 비교하여, 동형접합 (Homozygote)인지 또는 이형접합 (Heterozygote)인지를 따지게 됩니다.

그림의 심혈관 질환 발생 모형 처럼, 많은 경우의 질병 발생은 유전자 이외에도 다양한 요인들이 함께 작용하여 나타나게 됩니다.

그러나, Compound heterozygote의 경우에는 변이의 위치가 동일하지 않더라도, 한 유전자 내에서 서로 다른 변이가 존재할 경우에도 질병 발현을 하게 됩니다. 이 개념은 아래 그림을 보면 이해하기가 쉽습니다. 복합 이형접합은 아래 그림과 같이 cis-와 trans- 2가지 방식이 존재합니다.  질병에서 Compound heterozygote가 나타나는 이유는 대부분의 질병 발생이 하나의 유전적 위치의 이상에 의해 단순히 나타나는 경우가 매우 드물기 때문입니다.

NGS 데이터를 통해 변이를 분석할 경우에, 유전자 단위로 복합적으로 질병이 생긴 경우 (Compound Heterozygote)도 함께 고려하여 분석을 해주어야 합니다.

특히, NGS 데이터를 통해 새로운 질병 관련 변이를 발굴하는 연구의 경우에는 다양한 유전 방식을 가정하여, 가능한 경우의 수로 나눠서 variant를 필터링하고 분석하게 되는데, 이때 관심이 되는 질병이 Compound heterozygote인 경우도 가정에 포함하여 분석할 필요가 있겠습니다.

마지막으로 대표적인 예 몇가지를 살펴보고 포스팅을 마치도록 하겠습니다. 아래의 표는 Hypertrophic Cardiomyopathy (비후성 심근증) 발생에 대해 Compound heterozygote로 발생한 경우를 정리한 표입니다. 같은 유전자 (Gene 1, 2) 내에 서로 다른 2개의 missense variant가 있는 것을 볼 수가 있습니다. 이렇듯 많은 경우, 질병 발생은 단순히 1개의 변이가 아니라 다양한 유전자와 요인 간의 상호 작용을 고려해야하기 때문에 분석이 쉽지 않습니다.

[복합 이형접합으로 비후성 심근증 발생을 보고한 경우를 정리한 표]

[참고 문헌]

Kelly, Matthew, and Christopher Semsarian. “Multiple mutations in genetic cardiovascular disease.” Circulation: Cardiovascular Genetics 2.2 (2009): 182-190.