최근 많은 유전체 연구가 유전체의 3차원적인 구조와 직접 단백질을 coding 하지 않는 non-coding region의 역할과 질병 발생 메커니즘에 이뤄지면서, 유전체에 대한 이해의 폭이 넓어지고 있습니다. 최근에는 과거의 단순하게 A,T,G,C로 이루어진 염기 서열의 2차원적인 시각에서 벗어나, 유전자의 발현 기작은 훨씬 복잡하게 이뤄진다는 것을 알게 되었습니다. 사실 이러한 이유 때문에 GWAS 또는 NGS를 이용하여 유전자의 염기 서열을 확인하는 것으로는 유전형과 실제 표현형 간의 괴리가 크지 않았나 하는 생각입니다. 이러한 이유 때문에, 저는 DTC 검사로 단순한 몇개의 SNP을 검사해서 개인의 다양한 표현형을 예측해준다는 회사들에 회의적입니다. 오늘은 유전체 영역 중 non-coding region 에 위치하면서, 실제로 유전자들의 발현을 조절하는 Enhancer와 Super-enhancer의 개념을 정리하는 포스팅을 남기고자 합니다.
우선 들어가기에 앞서, Enhancer의 개념에 대해서 살펴보겠습니다. 유전자의 발현은 유전자의 위쪽에 존재하는 Promotor의 transcription binding site에 신호 전달 물질을 통해서 이뤄지는데, enhancer는 이러한 promotor와 작용함으로써 유전자 발현을 조절하는 부위입니다. Super-enhancer는 그 이름에서 유추할 수 있듯이, 이러한 enhancer의 작용이 특별히 더 강한 그룹을 의미하는데, 더 자세한 정의는 아래에서 살펴보겠습니다. 조직별로 유전자 발현 패턴은 서로 상이하게 되는데, 이러한 유전자의 발현 양상의 차이는 결국 다양한 enhancer들의 작용 기작과 관계되어 나타난다는 것이 현재까지의 관찰입니다.
[Enhancer를 통한 유전자의 발현 조절] Enhancer는 직접적으로 유전자를 발현하는 promotor와의 상호작용을 통해, 조직 특이적으로 유전자의 발현을 조절하는 역할을 합니다.아래 모식도는 Super-enhancer를 어떻게 정의하는지에 대해서 보여주고 있습니다. ChIP-seq이라고 하는 방법을 이용하여, 유전체 상의 enhancer가 위치하는 곳을 알아내고, 이러한 enhancer들을 위치별로 clustering 하여, 실제 유전자 발현 과정을 반영한다고 생각되는 마커 (Med1)가 얼마나 강하게 나타나는지를 확인하여, 상위 3%에 해당하는 부위를 super-enhancer라고 정의하고 있습니다. 이러한 정의는 임의적이고 아직까지 논란이 많지만, enhancer 부위 중에서 특별히 강한 enhancer로 작용하는 부위를 대표한다고 생각하면 되겠습니다.
[Super-enhancer를 확인하는 3 단계 과정] ChIP-seq을 통해, enhancer 부위를 확인하고 이 영역 중에서 특별히 더 강한 Med1 enrichment를 보이는 부위를 super-enhancer로 정의합니다.위에서 정의한 super-enhancer는 질병 발생 메커니즘에 대한 다양한 정보를 제공합니다. 특히 왜 특정한 조직이나 기관에서만 유전자의 이상으로 특이적인 질환이 연관되어 발생하는지, GWAS 연구를 통해 질환과 연관되어 나타나는 non-coding 영역의 SNP은 어떠한 의미를 갖는지에 대해서 실마리를 제공해줍니다. 아래 그림은 실제로 다양한 질환에 대한 GWAS 연구를 통해 확인된 non-coding SNP들이 특정 조직에서만 특이적으로 존재하는 super-enhancer 주위에 더 몰려있는 것을 볼 수 있습니다. 이는 간접적으로 super-enhancer를 통해서 조직 특이적으로 중요하게 발현되는 유전자들에 이러한 non-coding SNP들이 영향을 미쳐 질병 발생을 일으키는데 관여함을 시사합니다.
[GWAS 연구를 통해 확인된 SNP과 enhancer, super-enhancer와의 관계] GWAS 연구를 통해서 연관성이 확인된 SNP의 대부분은 non-coding 영역에 위치하고, 연구 결과 질병과 관련있는 조직의 super-enhancer 영역 근처에 존재하는 것으로 확인되었습니다.
두마디 정밀의료 